痤瘡的發病機理及其治療藥物
孫秘書 任慧霞
山東大學藥學院 生化與生物技術藥物研究所 （濟南250012）
摘要：對痤瘡的發病機理及其治療藥物作一綜述。
關鍵詞：痤瘡；治療藥物；發病機制
The pathogenesy and therapy medicine of acne
SUN Mi-shu REN Hui-xia
School of Pharmacy, Shandong University, Institute of Biochemical and Biotechnological Drug.(Jinan 250012)
Abstract: This paper summarizes the pathogenesy and therapy medicine of acne.
Key words: acne;medicine;pathogenesy
痤瘡是一種青春期常見的毛囊皮脂腺的慢性疾病，易發生于顏面、胸背部，可形成黑頭粉刺、丘疹、膿皰、結節、囊腫等癥狀，常伴有皮脂溢出、炎癥、嚴重者常遺留瘢痕，是皮膚科常見疾病。隨著人們生活水平的提高，生活節奏加快，生活壓力加大和環境污染等影響，其發病率呈上升趨勢，而且發病年齡也拓寬，病程延長，多為持久性痤瘡，嚴重影響人們的身心健康及生活質量。本文就其發病機理和用藥進行綜述以供參考。
1. 發病機理
痤瘡是多因素引起的皮膚病，臨床根據發病過程的主要因素分類-如下：
1.1 毛囊皮脂腺導管異常角化
文獻報道[1]，人類細胞色素P450ⅠA1基因有兩種(M1和M2)變異，其中M2突變體在痤瘡病人中的過度表達是痤瘡發病的一個分子標記，與痤瘡發生和發展密切相關。人類細胞色素P450ⅠA1是參與維生素A、內源性視黃醇及其代謝產物互相轉化過程中最活躍的酶。維生素A及其代謝產物視黃醇等是維持上皮細胞功能正常和皮脂腺形成的物質基礎，缺乏維生素A易導致毛囊皮脂腺導管角化異常而形成痤瘡。
1.2 微生物感染
范志莘等[2]研究表明，微生物異常在痤瘡發病中起重要作用。常見微生物有丙酸桿菌、金黃色葡萄球菌、糠枇孢子菌等，其中丙酸桿菌的影響較為嚴重且最為多見，尤其在非炎性痤瘡中丙酸桿菌的檢出率明顯高于其它細菌，而在炎性丘疹性痤瘡中上述細菌的檢測率無顯著差異。抗生素治療對炎癥性痤瘡有效，而對非炎性粉刺幾乎無作用。另有學者認為幽門螺旋桿菌感染可能參與了痤瘡、脂溢性皮炎的發病，它與酒渣鼻的發生存在一定的相關性[3]。
1.3 內分泌因素
雄激素主要有睪酮(testosterone, T)、二氫睪酮(dihy-drotestosterone, DHT)、脫氫異雄酮(dehydroisoandrosterone,DHIA)和雄烯二酮(androstenedione,AD)。在間質細胞的線粒體內,膽固醇經羥化、側鏈裂解形成孕烯醇酮, 再經17- 羥化并脫去側鏈, 形成脫氫表雄酮(dehydroepiandrasterone,DHEA),并進一步轉變為睪酮。實驗研究發現[4]，痤瘡患者血清中睪丸素、硫酸脫氫表雄酮、雄烯二酮、二氫睪酮、游離睪丸素水平分別存在不同程度的增高。雄激素在皮脂腺內代謝的主要途徑是：腎上腺分泌的雄激素前體DHEA、DHEA和AD以性激素結合蛋白為載體經血液循環進入皮脂腺細胞，經細胞內各種代謝酶的級聯作用產生活性雄激素T和DHT，雄激素和細胞核內的雄激素受體相結合，激發相關基因的轉錄，引起相應生物學效應而形成痤瘡。
1.4 過度免疫反應
痤瘡的炎癥反應也常與機體的免疫反應密切相關，痤瘡的炎癥多表現為痤瘡丙酸桿菌致炎作用的放大或縮小[5]。Jappe等[6]證明了痤瘡丙酸桿菌除了有抗原活性,還有超抗原和絲裂原活性。體內遲發性超敏反應試驗也證實痤瘡患者存在著痤瘡丙酸桿菌的細胞免疫增強,該種細胞免疫反應進一步表明痤瘡的炎癥與免疫息息相關。
1.5 其他
痤瘡的形成除與以上因素有關外，還與遺傳、飲食、性格、精神等因素有關。
2. 治療藥物
2.1 抑制毛囊皮脂腺導管角化異常藥
本類藥物化學結構主要為維A酸類(包括異維A酸、阿達帕林、他扎羅汀、維胺酯等)。除抑制毛囊皮脂腺導管角化異常外，還可以減少皮脂分泌。
2.1.1 異維A酸：可暫時抑制皮脂腺功能[7]，使皮脂的分泌減少80%一90%，縮小皮脂腺的腺體，減少上皮細胞角化及毛囊皮脂腺口的角質栓塞，抑制中性粒細胞趨化及溶酶體酶釋放，降低痤瘡丙酸桿菌的密度，改變淋巴細胞功能，兼有抗炎作用。適用于重度痤瘡，尤其適用于囊腫型痤瘡。是治療囊腫性痤瘡的有效藥物。本藥還可調控與痤瘡發病機制有關的炎癥免疫介質以及選擇性地結合維A酸核受體而發揮治療作用。在用藥時應注意本藥避免與維生素A及四環素等同時服用，避免太陽光及紫外射線的過度照射，不宜同時服用其他角質分離劑或表皮剝脫性抗痤瘡藥。
2.1.2阿達帕林：是一種人工合成的第三代維A酸類藥物[8]。能選擇性結合于對皮膚角質細胞增長與分化有調節作用的維A酸受體，從而調節毛囊、皮脂腺上皮細胞的分化，減少粉刺的形成。同時，阿達帕林可以抑制人類多形核粒細胞的趨化，抑制花生四烯酸經脂脫氧化生成炎癥介質，因而起到抗炎和治療作用。
2.1.3 他扎羅汀：是第三代維A酸外用制劑，主要通過改善毛囊皮脂腺導管過度角化發揮直接抗炎作用，通過調節異常角化所致的毛囊皮脂腺導管栓塞[9]，進而溶解微粉刺，不利于痤瘡丙酸桿菌的繁殖，對丘疹和膿皰型痤瘡作用較好。
2.1.4 維胺酯：具有明顯的促進上皮細胞分化增長，抑制角化過程,減少皮脂分泌、抑制角質形成細胞的角化過程[10]，使角化異常恢復正常，消除痤瘡丙酸桿菌并具有調節免疫及抗炎作用。主要用于重、中度痤瘡的治療。
2.2 抗菌藥
該類藥的主要機制為殺滅痤瘡中的細菌，常用藥物有過氧化苯甲酰、大環內酯類(紅霉素、阿齊霉素)、四環素類(四環素、米諾環素、多西環素)、克林霉素、甲硝唑、氯霉素等。
2.2.1 過氧化苯甲酰[11]：該藥是一種有機過氧化物，具有很強的殺菌、角質剝脫、溶解粉刺和抑制皮脂分泌的作用，適用于丘疹性、膿皰性痤瘡。
2.2.2大環內酯類(紅霉素、阿齊霉素)有抑菌及抑制中性粒細胞趨化因子的作用[12]，對炎癥為主的痤瘡效果更佳。
2.2.3四環素類(四環素、米諾環素、多西環素)能使面部皮脂中游離脂肪酸濃度下降，具有抑制痤瘡丙酸桿菌和抑制中性粒細胞趨化的作用。可有效抑制皮脂分泌，具有較高的脂溶性。
2.2.4 克林霉素抑制細菌蛋白質合成而達到抗菌作用。本藥的抗菌活性比林可霉素強4-8倍，對痤瘡丙酸桿菌有較強的抗菌作用，是一種對痤瘡非常有效的抗生素。
2.2.5 甲硝唑常用于治療痤瘡，其機制有以下幾點：抑制痤瘡丙酸桿菌的活性，從而使面部游離脂肪酸濃度明顯下降；抑制毛囊口角質形成細胞增生和角化并溶解粉刺；對痤瘡炎癥的損傷有較好修復，不易產生瘢痕；殺滅毛囊蟲。
2.2.6 氯霉素也可以抑制菌體蛋白合成而起到殺菌和治療作用，但考慮其副作用，臨床上常用的是外用藥。
2.3 抗雄激素類藥
本類藥物主要通過抗雄激素作用而治療痤瘡，常用藥物如：西咪替丁、己烯雌酚、螺內脂、醋酸環丙孕酮等。
2.3.1 西咪替丁：為組胺H2受體阻滯劑，有抗雄激素作用，其治療痤瘡的機制為通過阻斷二氫睪酮與毛囊受體的結合抑制皮脂腺分泌,減輕炎癥。內服、外用均有效。
2.3.2 己烯雌酚：主要是抑制皮脂腺活性。女性宜在月經后第5天開始服用。本藥可造成男性女性化，女性月經紊亂、不宜長期使用，應在醫師嚴格監護下使用。
2.3.3 螺內酯：在皮脂腺部位與二氫睪酮發生競爭對抗作用，阻止了二氫睪酮對皮脂腺的影響，使皮脂腺分泌減少。適用于雄激素水平過高的女性患者。
2.3.4 醋酸環丙孕酮片：用于治療痤瘡，特別是伴有皮脂溢出或炎癥或形成結節(丘疹膿泡性、結節囊腫性)的痤瘡。醋酸環丙孕酮片需在醫師嚴格指導下使用。
2.4 微量元素療法
MichaelssonG等人[13]研究認為鋅制劑治療痤瘡的機制是由于青春期可能有一種絕對或相對鋅缺乏，致使雄性激素合成酶系統紊亂。鋅缺乏也使維生素A轉運激素合成酶系統紊亂，使血清中維生素A水平降低，機體組織可利用的維生素A不足，從而影響表皮的正常分化。鋅還可以使皮脂減少及鋅本身具有抗炎作用。目前常用的口服鋅制劑有硫酸鋅，葡萄糖酸鋅，甘草酸鋅等。
2.5 其它藥物
2.5.1 煙酰胺：煙酰胺與煙酸統稱維生素PP，都是吡啶的衍生物。煙酰胺可以消除炎癥中起作用的超氧陰離子自由基，抑制磷酸二脂酶和抑制肥大細胞脫顆粒，抑制組胺受體和組胺釋放，抑制淋巴細胞的轉化和基因調節。在痤瘡的治療中同樣有效。
2.5.2.曲尼司特：該藥是一種過敏遞質阻釋劑，目前己用于治療癱痕疙瘩等皮膚病，有報道其高劑量能明顯抑制成纖維細胞的增殖和膠原合成，藥理作用主要是通過阻止增生的成纖維細胞釋放物質而調節膠原合成，達到防止組織纖維化的目的。在痤瘡治療和預防瘢痕方面有效。
2.5.3糖皮質激素類：能抑制肉芽組織中成纖維細胞DNA的合成，阻止細胞分裂，抑制其增生；抗滲出，改善局部循環；抗炎且促進組織溶解吸收；對于嚴重的結節和囊腫性痤瘡效果較好。外用制劑能預防瘢痕的生成。
2.5.4 水楊酸：對炎性丘疹有腐蝕，剝脫作用。能溶解粉刺，還有抗炎作用，局部耐受性好。也是一種安全有效的治療痤瘡的藥物。
2.5.5 壬二酸：又名杜鵑花酸，它主要通過針對性地抑制痤瘡的三大病因來發揮治療作用。壬二酸對存在于痤瘡的各種需氧菌和厭氧菌均有抑菌和殺菌活性，外用20%的壬二酸可顯著減少皮膚微球菌和毛囊內痤瘡丙酸菌屬的濃度；抑制皮膚油脂分泌，雄性激素誘發皮脂腺的活性是痤瘡的成因之一，皮脂腺中酶能增加睪酮生物轉化為二氫睪酮，而壬二酸對此還原酶能產生競爭性抑制作用，從而使皮膚減少油脂分泌；壬二酸還可減少絲狀角蛋白的合成，從而減少毛囊角化過度，使皮膚角質層變薄而抑制痤瘡的形成。此外，壬二酸還是酪氨酸酶的競爭性抑制劑，能抑制多巴和酪氨酸酶的反應，降低黑素細胞的活性，對正常的皮膚不發生色素脫失反應，對膚色起到保護作用。
2.5.6 積雪甙[14]：是從中草藥積雪草中提取出來的無色晶體，它能增強網狀內皮系統功能,促進正常肉芽形成,激活上皮組織使創面加速愈合,并能抑制成纖維細胞的增殖,降低轉酰胺酶活性,減少酸性粘多糖和膠原合成量,使結締組織的基質和纖維成分的過度增生受到控制。積雪甙對疤痕的增生具有較好的抑制作用。
2.5.7 氨甲環酸也是很好的治療痤瘡的藥物。氨苯砜(DDS)也適用于囊腫型和結節性痤瘡的治療。
2.5.8 中藥也是一種痤瘡治療的手段，另外某些含有痤瘡治療成份面膜、面霜同樣對治療痤瘡具有積極的療效，如苦杏仁酸、杜鵑花酸等。
3. 結語
痤瘡是皮膚科常見病，成因復雜，多樣，加上個體差異，故臨床上多根據痤瘡形態和機理采用不同的方法來治療，也常聯合用藥提高療效，降低副反應。如曲安奈德和異維A酸聯合治療囊腫性痤瘡效果滿意。維A酸類藥物與抗生素合用既可抑制微生物的感染又可降低皮脂腺功能，是治療痤瘡的好方法。紅霉素與過氧化苯甲酰兩藥合用能夠阻斷尋常痤瘡發病的多個環節，比單用紅霉素能明顯提高痊愈率和有效率。對于囊腫性痤瘡患者而言，聯合應用異維A酸、阿奇霉素及曲尼司特已獲得好的療效。另外也有用西藥與中藥聯合使用獲得較好的臨床效果。由于痤瘡多發生于面部，影響患者的容貌，給患者心理和生活造成一定程度的影響，因此對痤瘡的治療研究的報道越來越多，國外已有將座瘡患者生活質量的改善情況作為評價治療痤瘡藥物的方法之一，而國內對痤瘡患者生活質量方面的研究較少，相信隨著科技水平的提高和對痤瘡的預防及治療研究的不斷深入，患者生活質量、身心健康將得到極大的改善。
參考文獻
[1] Paraskevaidis A,Drakoulis N.Polymorphisms in the human cytochrome P450ⅠA1 gene as afactor for developing acne (J).Dermatology Basel,1998,196(1):171-175.
[2] 范志莘,趙旺勝,施瑞華, 等.尋常痤瘡細菌感染病因學探討.臨床皮膚科雜志,1996,25(6):371-373
[3] 黨倩麗，羅秀榮，馬小萍.幽門螺旋桿菌感染與酒渣鼻的相關性[J].臨床皮膚科雜志,2000，29(1):9.
[4] 施偉民，陳德利，樸莫蘭，等．痤瘡患者血清性激素水平的研究[J]．臨床皮膚科雜志1998，27(1)：17-18．
[5] 楊日東,林澤.痤瘡皮損的免疫細胞化學研究.中國皮膚性病學雜志1993;11:209-210.
[6] Jappe U, Ingham E, Henwood J, et al. Propionibacterium acnesand inflammation in acne; P.acnes has T cell mitogenic activity.Br J Dermatol 2002;146:202-209.
[7] 沈衛路，盛廷琪. 異維A酸凝膠治療痤瘡療效觀察.浙江中西醫結合雜志2007，17（10）601.
[8] 張青松,鞠梅,陳昆,等.阿達帕林凝膠治療尋常痤瘡的隨機對照研究.中華皮膚科雜志，2007，40（4）：250.
[9] Leyden JJ,Tanghetti EA, Miller B,etal.Once-daily tazarotene 0.1% gel versus once-daily tretinoin0.1% microsponge gel for the treatment of facial acne vulgaris: double-blind randomizedtrial[J].Cutis,2002,69(2):12-19.
[10] 徐家澤.維胺酯膠囊治療尋常痤瘡80例.皮膚病與性病,2007,29(2):25-26.
[11] 汪五清,陳瑞玉,張弢,陳梅華等.5%過氧化苯甲酰凝膠治療尋常痤瘡臨床觀察.中國臨床醫生雜志,2007,35(2):42-43.
[12] 楊金霞,周暉.復方硫磺洗劑的研制及與紅霉素聯合應用治療痤瘡的臨床分析. 山西醫藥雜志,2007,36(4):371-372.
[13] Michaelsson G,Ljunghall K.Patients with dermatitis herpetiformis,acne,psoriasis and Darier'sdisease have low epidermal zinc concentrations.Acta Derm Venereol,1990,70(4):304-308.
[14] 王德堅,車斌,黃超芬.積雪苷治療痤瘡后瘢痕的臨床觀察[J].海峽藥學,2003,15(6):62-63.