對氨基苯酚研究進展
1 前言
對氨基苯酚(p-Aminophenol，簡稱PAP)，是一種廣泛用于醫藥，染料及有機合成中的重要有機中間體。在醫藥工業中，PAP主要用于合成醫藥撲熱息痛、安妥酮、維生素B1、復合煙酰胺等；橡膠工業中可合成4010NA、4020、4030等對苯二胺類防老劑；在染料工業中是生產分散染料、酸性染料、直接染料、硫化染料和毛皮染料等的中間體，可生產硫化紅棕B3R、硫化寶藍CV、硫化還原黑CLG、硫化新藍FBL、毛皮棕等；PAP還可用于生產照相顯影液米土爾(Metol)，也可以直接用作抗氧劑和石油制品添加劑。
PAP1874年由Baeyer和Caro經錫粉還原對硝基苯酚制得，后發展為硫化氫法。此后不斷有新的合成方法涌現，現按原料路線將幾種主要合成方法概述如下。
2 合成工藝評述
2.1 對硝基苯酚法
(1)金屬還原法
將清水置于還原鍋中加熱至98℃，然后加入還原劑鐵粉和鹽酸，慢慢加入對硝基苯酚，反應結束后濾去鐵泥，冷卻、結晶。于98℃加入焦亞硫酸鈉，再冷卻至55-60℃，重結晶后干燥即可。反應式為：
4HO-C6H4-NO2+9Fe+4H2O→(HCl)→4HO-C6C4-NH2+Fe3O4
此法工藝簡單，投資低，技術成熟。但由于反應中有大量鐵泥產生，環境污染嚴重，國外許多國家已淘汰此法。我國多數企業仍采用該工藝，1984年化工部決定不再擴大該法生產。
德國Farbwerke Hoechst A.G等以鋁粉作還原劑，在堿性溶液中還原對硝基苯酚，PAP的產率為95%。
(2)催化加氫還原法
在酸或堿溶液中，加入催化劑(Pt/C，Pd/C等)，催化反應可在常壓或低壓下進行，反應溫度為80℃-90℃。為加速反應進度，提高產率，便于回收催化劑，可加入有機惰性溶劑如甲苯等。河南化工研究所完成了液相加氫試驗，收率在90%以上，產品純度為97%-98%，廢液量大大減少。有甲苯存在時，反應可在稍低溫度下進行。如13克對硝基苯酚、0.3克催化劑、60ml水、12.5克濃硫酸、氫氣壓力為2kg/cm2，30-50℃反應2h，下層液中有9.5克PAP，上層液中催化劑可以重復使用。在氮氣保護下，維持氫壓為常壓，85℃時氫化對硝基苯酚，完全加氫后，反應混合液加熱到98℃，在氮氣保護下熱過濾，可得熔點為188.5-189.3℃的PAP。
在NiEt2、無水乙醇、環己烯、對硝基苯酚體系中，110-125℃時加氫還原，也可得到PAP。以Pt、Pd或其相應的氧化物作催化劑，在無機酸(如HCl)或有機酸(如乙酸)溶液中加氫還原對硝基苯酚，產率可達85.9%。可能由于催化劑中毒、回收及原料成本等問題，以上幾種方法未見有工業化生產。
用Ni-Ai-Pd-Zn復合催化劑還原生產PAP收率可達90-95%，運轉500h，催化劑不需再生。但此法催化劑制備復雜，且損失率高，約為0.8-1g/kg氫化產物，也不宜工業化。
Al-Ni-THF體系中，氫化還原對硝基苯酚，PAP的收率可達85%以上。蘭州大學岳昌隆等，研究了在常溫常壓或50℃，98.07×104 h條件下以活化鎳或鎳-鑭系元素為催化劑，加氫還原對硝基苯酚的方法，產率為90%-92%，產品熔點為184-186℃。此外，骨架鎳、銠、鈀或其金屬氧化物在堿性或酸性介質中加氫，產率一般在85%以上，反應體系中加入不溶于水的惰性溶劑，可使產品質量提高。
用預中毒的Raney Ni作催化劑，氫化對硝基苯酚制備PAP，反應溫度為85℃，氫氣壓力為0.8MPa,水作介質，攪拌轉數為300r/min，反應2h，PAP收率在85%以上，純度為99%，熔點為186-187℃。
(3)電解還原法
10-30%的硫酸溶液，在密度電流為3.14-8.3A/cm2，溫度在40-70℃的情況下，用TiO2/Ti或鈦氧涂層電極進行對硝基苯酚的還原，產率為70.5-97.0%，當電流密度、酸濃度和槽溫上升時，PAP的產率隨之下降。
關于電解法，有不少文獻報道，25%的硫酸作電解液，加入Ti2(SO4)3，鉛作電極，可使PAP的收率達97.9%，電流效率為92%。
2.2 苯酚類法
(1)苯酚亞硝化法
苯酚在0℃-5℃與亞硝酸鈉和硫酸混合液作用，生成對亞硝基苯酚。將后者還原，酸析可得PAP。沈陽周世仁介紹了苯酚亞硝化四步法的流程操作及所存在的問題的處理方法，指出亞硝酸鈉：硫化鈉=1：0.9-1.5-1.8時效果較好。前三步均消耗較多硫酸，廢液量大，必須脫鹽回收硫酸鈉，產品要精制，收率可達80-85%。日本專利中提出以濃度高的水相和少量有機酸存在下進行亞硝化的方法，亞硝酸、無機酸與苯酚的量分別為理論量的1-3倍，水、有機酸與苯酚的比為2-8倍，亞硝化率達86%。
此方法需用Na2S作還原劑，成本較高，還要有冷凍設備，投資較大，耗用大量有機溶劑，反應器容積效率低，生成物分離損失大，回收難。目前國內只有個別企業用此法生產。
(2)苯酚鹵化法
苯酚經鹵化生成溴或氯的對位取代體，再經催化氨化即可生成PAP。如二氯乙烷中，0℃將苯酚加溴溴化得對溴苯酚，然后在CuSO4存在下加氨水氨化，氫化產物分別用乙醚、活性碳、亞硫酸鈉處理，得結晶產品，熔點為184-186℃，收率為74%-81%(不計可回收的對溴苯酚)。苯酚在硝酸中用CuCl2氨化，反應選擇性為86.5%。對氯苯酚可在堿土金屬與銅化合物存在下氨化，PAP的收率為98.6%，選擇性為94.2%。
(3)苯酚偶合法
鹽酸和碎冰混合，在攪拌下保持0-5℃，使苯胺與亞硝酸鈉反應，制得重氮鹽，重氮鹽再與苯酚偶聯生成偶氮化合物。偶氮化合物還原生成PAP和苯胺，苯胺經蒸餾可以重復使用。還原偶氮化合物的方法主要有以下三種。
①化學還原法
所用還原劑有水合肼、鐵粉、保險粉、硫化銨、硫化鈉、氯化亞錫、鋅、鈉汞齊等。用Pd/C在甲醇中氫解偶氮化合物，PAP的收率在95%-98%之間，但成本較高。
②電解還原法
電解還原不需要催化劑，分離方便，具有一定得研究價值。國外已有部分實現了工業化。
③催化加氫法
催化加氫法，使用氫氣作還原劑，原料成本低。如果能解決催化劑回收問題，也可用來大規模生產PAP。因其一次投資大，不適用于小企業及不具備制備氫氣裝置的企業。
由苯胺制備PAP，原料較對硝基苯酚便宜，但輔助原料消耗量大，排污量多。
(4)對苯二酚氨化法
該工藝以對苯二酚為原料，用氨水氨化(也可在加壓下催化選擇氨解，無催化劑或水溶性催化存在下氨解)。反應用脂肪醚作溶劑，并在惰性氣體保護下進行，反應溫度高于PAP的熔點，收率可達45.7%，產品純度為99.7%。但原料為二元酚，成本較高，后處理復雜，反應條件苛刻，只有在對苯二酚是副產時才可考慮應用，工業化意義不大。
2.3 對硝基氯苯法
反應以對硝基氯苯為原料，經苛性納水解得對硝基苯酚鈉，將酸化后的對硝基苯酚鈉經鐵粉還原即得PAP，這是各國延用的老方法，月前日本化藥公司生產能力為1200噸/年。此法缺點為過程較長，總收率低，產品質量不穩，三廢較多，環境污染嚴重。用硫化鈉作還原劑時，產率只有72%-82%。
2.4 苯胺電催化羥化法
苯胺的電催化羥化是在載有氯血紅素(hemin)、血紅朊(hemabin)、酞化青(phthalocyains)及三氧化二鐵的具有疏水性氣體擴散性的碳上進行的。用電極活化了的分子氧通過陰極將電子直接傳遞給催化劑的活性中心。當電極上有鐵化合物存在時，其作用似乎是促進還原了的氧與羥基化合物間的作用，使電羥化更有效。用電催化羥化是在催化劑活性中心上通過還原了氧的羥基化，因而不必有活化體移動到反應器容積內。以苯胺為原料直接羥基化，過程較為簡單，但苯胺一般由硝基苯還原制得，所以成本較高。尚處于小試階段，離工業化尚有一段距離。
2.5 硝基苯法
以硝基苯為原料制PAP，原料易得，降低成本的潛力較大，工藝途徑較多，是各國研究的熱點。其路線可分為三種：金屬還原法、電解還原法、催化加還原法。其原理為：首先將硝基苯氫化為羥基苯胺，而后進行Bamberger重排成PAP。其收率的高低取決于催化劑的活性和催化加氫的反應條件。反應方程式為：
C6H5-NO2→([H])→C6H5-NHOH→(H+/rearrangement)→HO-C6H5-NH2
│ H2
└→C6H5-NH2(minor reaction)
(1)金屬還原法
1950年US 2，525，515提出鋁箔在草酸、脂肪酸或芳香族磺酸等有機酸的溶液中還原硝基苯制得PAP，收率達73%。日本特許公開專利昭29-6570指出500份濃硫酸的水溶液中，用50份鋁屑或鎂屑還原100份硝基苯，收率達60%。90年代初，我國呂九琢等人對鋁粉還原硝基苯作了系統的研究，采用配料比硝基苯：98%濃硫酸：鋁粉：水為1：2.99：0.39：22.8，Ca(OH)2作中和劑，鹽析法分離產品，用冷的亞硫酸鈉溶液洗滌防止對氨基苯酚的氧化，得到淺黃色針狀或片狀晶體，熔點為184-186℃，收率為70%。天津化工學院的李建生等采用鋅粉作還原劑，在少量氯化銨存在下，嚴格控制pH值，使苯基羥胺在低濃度下重排，總收率為72%。日本河野提出合成羥基苯胺的方法，10份硝基苯、160份水、4份氯化銨的混合物中，40℃時用30，份鋅粉還原80min后，收率達73.7%。在180克硝基苯，1000克異丙醇中與200ml水的混合液中加入233克鋅粉進行還原。或用鋅粉在氯化銨中還原硝基苯，繼而用石油醚沉淀苯基羥胺，得到熔點為182℃的針狀晶體。
用鋁、鎂等還原硝基苯制備PAP，工藝簡單，芳烴原料比對硝基苯酚低，但金屬用量大，且存在回收利用等后處理問題，不宜推廣。
(2)電解還原法
此法具有流程短，污染少，產品純度高等優點。德、美、英、日、印、波等國家已實現了工業化。如日本三井東亞公司1977年建成，其生產能力為1000噸/年。我國華東理大學、天津化工研究院等單位進行了研究、開發。浙江工學院馬淳安等對該工藝的基礎研究作出了很大貢獻，小試收率達74.1%，工業模式收率達71.0%，其收率主值基本與國外一些專利相同。
不同反應器、不同電解液、不同控制條等均能影響產品的收率。經過研究比較，人們發現TiO2/Ti電極效果最好。電解液中加入Sn2+能提高選擇性、電解效率和收率。加入表面活性劑如氧化二甲基十二烷基胺等，能起到乳化硝基苯的作用，鉛板作陽極，陰極采用預先貢齊化并固定了的銅，80-90℃時，以稀硫酸作介質，收率可達73%以上。我國朱戶沐等人提出了優化條件，以鍍鉑網作陰極，70℃時，陰極液組成為40%硫酸：正丁醇=1：0.4，硝基苯的摩爾濃度為0.4mol/l，槽電壓為3.0v，電流密度為5mA/cm2。若加入0.4mol/l硫酸鋅作媒介，間接還原硝基苯，陰極改用鉛板，則最佳條件為：50℃，陰極液組成為硫酸：正丁醇=1：0.6，槽電壓為3.0v，電流密度為50mA/cm2。可見間接還原其單位能耗和溫度均有所將低。
采用隔膜式電解槽，通入氮氣作保護氣，可防止PAP的氧化和減少氧化偶氮苯的產生。撫順石油學院齊慶東等以銅板作陰極，鉛板作陽極，陰陽極間用聚四氟乙烯陽離子交換膜隔開，電解溫度為85℃，氮氣保護下，硫酸濃度為20%，硝基苯的濃度為1.5mol/1時，測出最佳電流密度為2.0A(電極面積為132cm2)。
電解法是利用電化學水解產生的氫氣直接對硝基苯還原，操作簡單，但采用何種退極化劑、陰陽極間的隔膜、反應器的設計等問題比較復雜，我國工業化難度較大。
(3)催化加氫還原法
此法研究較多，已實觀工業化的如美國的麥克林路德專屬化學公司，生產能力為1萬噸/年，英國一家公司年產量為1500噸，德、法只有少量生產。此法所用催化劑一般用貴金屬鉑、鈀、銠等作催化劑，活性炭或三氧化二鋁作載體，也可以用復合催化劑，如鉑、釘等的復合催化劑，可部分抑制副反應并減少對羥苯胺的進一步加氫。反應一般在80-90℃，10%-20%稀硫酸中，常壓或稍高于常壓下進行。硝基苯轉化80%左右終止反應，使催化劑懸浮于未反應的硝基苯中，避免其沉積子反應器底或暴露于空氣中。分離出水相經處理得PAP，含有催化劑的有機層可以重復使用。
硝基苯催化氫化工藝在1940年由Henke提出，采用的是多次加入硝基苯的辦法，生成PAP和苯胺的摩爾比為3：1。Lain-tze等人在反應體系中加入有機酸(如甲酸)，收率和選擇性均有所提高。
Benner采用十二烷基二甲基氧化胺作表面活性劑，一次投入硝基苯，并在完全轉化前終止反應，實現催化劑的分離和套用。此外表面活性劑起乳化、分散、相轉移作用，使水相與有機相充分接觸，加快反應速度。表面活性劑可用十二烷基三甲基氯銨、二甲基烷基銨氧化物、十二烷基三甲基碘銨、十二烷基二甲基硫酸鹽、十六烷基三甲基溴銨、十八烷基三甲基銨化物、十二烷基苯磺酸以及壬基酚與縮水甘油得到的非離子表面活性劑，其用量一般為反應液總量的0.01%-0.05%。Pt/C作催化劑，83-88℃，氫氣壓力為1.0MPa時，氫化使用十二烷基二甲基硫酸鹽比十二烷基三甲基氯化銨好。
反應器的形狀、攪拌速度也會影響反應產率。Kao等在專利中對攪拌功率、反應溫度、氫氣壓力、反應裝置及加料方式都有明確要求。當攪拌葉片位于液體深度的40%-60%時，對反應最有利，轉化率為75%-80%，產品純度≥99%。采用雙反應器的兩步反應法，在第一個反應器中硝基苯催化加氫生成羥基苯胺，除去催化劑后，在第二個反應器中于酸性環境下羥基苯胺重排生成PAP，提高了反應的選擇性，但增加了工藝的復雜性。
原料硝基苯中噻吩和其他硫化物的存在將嚴重影響催化劑的活性和壽命，用H2O2處理硫酸有利于反應。但某些硫化物的存在，可以提高反應得選擇性，減少副產物苯胺的生成。如硫醚、亞砜等，可能由于這些硫化物能抑制吸氫量，防止苯胺的生成。以PrO2作催化劑，10克硝基苯、75克水、25%硫酸中加入2mlMe2SO，300毫克PtO2，氫氣壓力為1atm時，吸收2mol氫氣后終止反應，得5.98克85%的PAP。法國文獻中有類似報道。
催化劑載體可以提高。催化劑的表面積，降低催化劑的消耗，使之易于回收。以非多孔性炭作載體，多孔性炭作稀釋炭，不但可以提高氫化速度，且含有少量毒物的工業級硝基苯也可以輕易被還原。用活性炭作載體，鉑的回收率只有60%-65%，改用α-Al2O3、β-Al2O3，可進一步提高反應的選擇性，且回收率可達80%-85%。US 3,253,039中用活性Al2O3作載體。將α-Al2O3或β-Al2O3浸漬氯鉑酸中干燥后的混合物用氫氣還原，可得Pt/Al2O3催化劑。
使用PtS/C或MoS3/C作催化劑，可使硝基苯完全轉化而不會發生過度加氫，省去硝基苯回收系統，還原可在較高溫度下進行。由于羥基苯胺重排是一吸熱反應，升高溫度利于重排。特別是MoS3/C，在氫化時原位還原，比預先還原的催化劑活潑，反應中不易中毒，可多次使用而不失活。雖然鈀比鉑便宜，也易回收，但Pd/C選擇性較低。同樣條件下，Pd/C催化硝基苯，PAP的收率只有20%。紹玉昌等人選用作Al2O3載體，反應體系中加入DMSO，可使硝基苯轉化率達56.0%，PAP的選擇性為55.6%。
Norman等發現，Pt-Ru/C作催化劑，可以防止硝基苯過度加氫，提高反應的選擇性。中國專利CN85，103,667提出，Pt-Ru/C中Pt：Ru=5：1時，反應溫度在94-96℃之間，14%硫酸作介質，加入少量十二烷基三甲基溴化胺，保持氫壓0.2MPa，反應1.2h后，PAP的收率可達80%。Pt-Pd合金催化劑中npt：npd=20時，可得高的活性與選擇性。涂有Pt：Pd=85：15的Pd：Au=9合金催化劑，在硫酸體系中氫化硝基苯，氫壓為1atm，反應后含有45%的PAP。
除上述方法外，以鈀絡合物作催化劑，CO作還原劑，丁醇-硫酸介質中還原硝基苯，產率可達85%。含有Al(OH)3、BF3、活性炭、Rh/C、RhCl3和表面活性劑的硝基苯溶液中，也有PAP產生。無RhCl3時，反應較慢。
3 對氨基苯酚的精制
制得的PAP粗品中，由于含有雜質，很不穩定，易于分解。N.Barton和C.Thomas發現，用C4以下的脂肪醇或其與水的混合液洗滌粗PAP，可改善其穩定性。
在氮氣保護下用氫氧化鈉溶液中和硝基苯氫化液，分離出苯胺，然后將溶液中和至PAP充分結晶出來，再用甲苯和2%的亞硫酸鈉洗滌晶體。也可用PAP的堿金屬鹽溶液與不溶于水的有機惰性溶劑接觸，然后回收PAP。
Spiegler參照henke等人的方法，采用石灰水中和硫酸，水汽蒸餾除去苯胺，然后趁熱除去硫酸鈣，濾液進行噴霧干燥，得到粉狀的PAP。
在催化加氫或電催化還原硝基苯的反應液中，均含有硫酸，可加入更多硝基苯(如反應趨于完全)，獲得純的PAP。調節pH 5.0-6.5，將硝基苯從純凈的PAP中分離出來。或往混合物中加入氨水和苯，調pH至5.5-7.0，PAP即從水相中沉淀出來，過渡可把PAP分離出來。這樣制得的PAP的純度較高，不必重結晶即直接可用于醫藥生產制乙酰胺基苯酚。如果調節pH6-7，水汽蒸餾除去苯胺，混合物在攪拌下加入二氯乙醚，維持溫度50-60℃15min，亙新調pH 6-7，冷卻后可得純度為99%的PAP。
歐洲一專利中介紹，中和至pH 4.0-5.0，用甲苯-苯胺混合溶劑萃取，分離出水相，將水相中和至pH4.8-5.0，再萃取一次，可得到含對氨基二苯醚低于10ppm的PAP。Wilan R.介紹的方法與此相似。
高子奮用甲苯萃取三次，可以使產品中的N,N二氨基二苯醚為零，用10%連二硫酸鈉水溶液將產品洗滌兩次，干燥后PAP的純度達以上99%。
4 結束語
對氨基苯酚主要用于生產撲熱息痛、對苯二胺類防老劑等，用途廣泛，消費量大。由于國內大部分企業采用鐵粉還原法生產，產品質量差，且不穩定，環境污染嚴重，不能滿足國內市場的需求。催化加氫法，減少了污染，生產成本低，但由于催化劑活性不穩及其技術問題，國內還未能工業化。