厄他培南鈉

【背景及概述】[1][2][3]
碳青霉類抗生素是新型β-內酰胺類抗生素，對β-內酰胺酶穩定。按抗菌譜分為3型。第1型：廣譜碳青霉烯類，對非發酵革蘭陰性桿菌的抗菌活性有限，如厄他培南，適用于社區獲得性感染。第2型：廣譜且對非發酵革蘭陰性桿菌有抗菌活性，如亞胺培南和美羅培南，適用于醫院內獲得性感染。第3型：對耐藥葡萄球菌有臨床抗菌活性，目前尚未上市。碳青霉類抗生素可以有效地用于細菌多重耐藥引起的中重度感染，被認為是人類抗感染的重要防線。隨著細菌耐藥問題的越來越嚴峻，人們對碳青霉烯類抗生素的關注度越來越高。在已上市的培南品種中，厄他培南是非常有特色的一個，由于結構中的苯甲酸結構，具有較長的血漿半衰期，使其成為結構新穎、非胃腸道給藥、長效、對DHP-1穩定的新型廣譜碳青霉烯抗生素。
厄他培南鈉（ertapenem）化學名為(1R, 5S, 6S, 8R, 2S*, 4S*)-2-[2-[3-羧基-苯基氨基甲酰基]-吡咯烷基-4-硫代]-6-(1-羥乙基)-1-甲基碳青霉烯-3-甲酸單鈉鹽，由默克公司開發，分別于2001年11月和2002年4月在美國和歐洲上市，后相繼在英國、愛爾蘭，以色列和菲律賓上市，2005年在中國上市。本品具有良好的抗菌活性和藥代動力學特性，半衰期長，每日用藥1次便可獲得滿意的效果，對革蘭陽性菌、革蘭陰性菌、需氧菌和厭氧菌均有良好的抗菌活性，對于耐頭孢的ESBLs或AmpC和耐青霉素的肺炎鏈球菌均有很強的抗菌活性，已經獲準用于治療成人復雜性腹腔感染社區獲得性肺炎復雜性皮膚組織感染復雜性尿路感染和婦科感染等，并可用于3個月以上的幼兒，因此具有巨大的市場潛力。
【藥品概況】
通用名稱：厄他培南鈉
英文名稱： ertapenem Sodium         
化學名：( 4R，5R，6S) -3-[(3S，5S) -5-[(3-羧基苯基) 氨基甲酰基]吡咯烷-3-基]硫-6-[(1R) -1-羥乙基]-4-甲基-7-氧代-1-氮雜雙環[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸鈉
商品名： Invanz
Cas No：153832-38-3    
分子量：519.47846
分子式：C22H23N3Na2O7S
結構式：
結構式
【藥理作用】[4]
本品在體外可有效對抗多種革蘭陽性菌、革蘭陰性菌和厭氧菌。本品通過抑制細菌細胞壁合成而產生殺菌活性，由本品與青霉素結合蛋白（PBPs）結合介導。本品對大腸桿菌PBPs 1a、1b、2、3、4和5有很強的親和力，首選PBPs 2和3。
【臨床評價】[4]
1.并發的腹腔內感染
一項有665例局限性并發的闌尾炎及并發的其他腹腔內感染（包括結腸、小腸和膽道感染及廣泛性腹膜炎）患者參加的研究中，比較了本品（一日1次，每次1g，靜脈滴注）和哌拉西林/三唑巴坦（每6h靜脈滴注 3.375g）、連用5～14 d的療效。治療4～6 周，在微生物學可評價人群中的綜合臨床和微生物學治愈率，本品組為83.6%（163例/ 195例），哌拉西林/三唑巴坦組為80.4% （152例/189例）。
2.并發的皮膚和皮膚組織感染
一項有540例包括深部軟組織膿腫、創傷后傷口感染和有膿液流出蜂窩組織炎患者參加的研究中，比較了本品（一日1次，每次 1g，靜脈滴注）和哌拉西林/三唑巴坦（每6h 靜脈滴注3.375g）、連用7～14 d的療效。治療10～21 d的臨床治愈率本品組為83.9% （141例/168例），哌拉西林/三唑巴坦組為 85.3%（145例/170例）。
3.社區獲得性肺炎
兩項臨床研究在總共866例患者中比較了本品（一日1次，每次1g，腸胃外給藥）用于治療成人社區獲得性肺炎的療效。兩種方案都允許轉用口服阿莫西林/克拉維酸鹽，治療10～14 d（腸胃外給藥和口服）。一項研究的主要終點是在臨床可評價人群中的臨床治愈率，治療7～14 d，本品組為92.3%（168例 /182例）、頭孢曲松組91.0%（183例/201 例）。另一項研究的主要終點是在微生物學可評價人群中的臨床治愈率，治療7～14 d，本品組為91%（91例/100例）、頭孢曲松組 91.8%（45例/49例）。
4.并發的尿路感染（包括腎孟腎炎）
有850例患者參加的兩項臨床研究中，比較了本品（一日1次，每次1g，腸胃外給藥）和頭孢曲松（一日1次，每次1g，腸胃外給藥）用于治療成人并發的尿路感染（包括腎孟腎炎）的療效。兩種方案都允許轉用口服環丙沙星（一日2次，每次500 mg），治療時間為10～14 d（腸胃外給藥和口服）。治療5～9 d的微生物學治愈率本品組為89.5%（229例 /256例），頭孢曲松組為91.1%（204例/224 例）。
5. 急性骨盆感染（包括子宮肌內膜炎、流產感染和婦產科術后感染）
在一項有412例患者參加的研究中，比較了本品（一日1次，每次1g，靜脈滴注）和哌拉西林/三唑巴坦（每6h靜脈滴注3.375g）、連用3～10d的療效，包括350例產后感染患者和45例流產感染患者。治療2～4周，在臨床可評價人群中的臨床治愈率本品組為 93.9%（153例/163例）、哌拉西林/三唑巴坦組為91.5%（140例/153例）。
【合成路線】 [1][2]
方法1：以4R-[4a，5b，6b( R*)]-3-二苯基磷酰氧基-6-(1-羥基乙基)-4-甲基-7-氧代-1-氮雜雙環[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸對硝基芐酯( MAP) 和3-[(2S，4S) -4-巰基吡咯烷-2-羰酰胺基]苯甲酸鹽酸鹽（厄他培南側鏈）為起始原料，經縮合，氫化得厄他培南鈉。工藝總收率67%，純度99.3% ，本工藝操作簡單，收率高，純度高，適合工業化生產。具體反應過程如下：

合成路線1
方法2：以L-PNZ-羥脯為原料采用“一鍋煮”工藝，通過硫內酯中間體制備厄他培南側鏈，再經縮合、脫保護成鹽合成目標化合物。目標化合物及中間體經紅外光譜、核磁共振氫譜和質譜確證化學結構，厄他培南放大工藝總收率40%（以MAP計），純度99.2%，該合成工藝為中試規模，收率高，易于實現產業化。具體反應過程如下：

合成路線2-1
合成路線2-2
【含量測定】[5]
一種反相高效液相色譜梯度洗脫法測定厄他培南鈉含量及有關物質的方法：采用Inertsil ODS C18柱（250mm×4.6mm，5μm），0.01mol/L乙酸銨溶液為流動相A，乙腈為流動相B，梯度洗脫，流速為1.0mL/min，柱溫25℃，檢測波長為230nm。結果顯示厄他培南在0.17~0.87mg/mL范圍內線性關系良好，r=0.9997，最低檢測濃度為17ng/mL，噁嗪酮、Promaba、開環降解物和二聚物等有關物質在該色譜條件下均分離良好。因此，本法重現性好，專屬性強，可用于測定厄他培南鈉的含量和有關物質。
【藥代動力學】[4]
本品1g肌肉注射后幾乎完全吸收，約 2.3 h后達血藥峰值，平均生物利用度約為 90%。本品的主要代謝物為β-內酰胺環水解產生的無活性開環衍生物。本品主要經由腎臟消除。健康年輕成人的平均血漿半衰期約為4h，血漿清除率約為1.8 L/h。健康年輕成人接受本品1g靜脈注射后，約80%隨尿液排泄，其中約38%為原型藥物，37%為開環代謝物。
【適應癥】[4]
本品適用于治療成人的多種細菌感染，包括腹內感染、皮膚和皮膚組織感染、尿路感染、婦產科感染及肺炎。
【規格】[4]
凍干粉針劑，每瓶含本品 1.046 g（相當于厄他培南1 g）。
【用法用量】[4]
成人推薦劑量為一日1次，每次1g。本品可靜脈滴注給藥，最多14 d；或肌肉注射給藥，最多7d。靜脈滴注時，應在30 min內輸完。
【不良反應】[4]
臨床研究包括1954例用本品治療的患者。報告的多數不良反應均為輕至中度，因不良反應而停藥的停藥率為4.7%。不良反應的總發生率為1.0%。本品最常見的不良反應為腹瀉（5.5%）、滴注靜脈并發癥（3.7%）、惡心（3.1%）、頭痛（2.2%）、婦女陰道炎（2.1%）、靜脈炎/血栓性靜脈炎（1.3%） 和嘔吐（1.1%）。
【藥物相互作用】[4][6]
1. 本品與丙磺舒（每6h口服500 mg）合用可降低本品的腎清除率。
2. 厄他培南對P-糖蛋白介導的地高辛或長春堿的運轉沒有抑制作用，且厄他培南也不是P-糖蛋白介導轉運的底物。
【注意事項】[4]
1. 已知對本品任何成分、同類其他藥物或對β-內酰胺類過敏的患者禁用。
2. 因本品肌肉注射給藥時以鹽酸利多卡因為稀釋劑，已知對酰胺類局麻藥過敏的患者禁用。
【孕婦及哺乳期婦女用藥】[6]
1. 孕婦體內安全性試驗尚未研究，但只有當潛在的益處大于對母親及胎兒的危險時才可在妊娠期間使用。
2. 厄他培南鈉能分泌到乳汁中，哺乳期婦女使用時應注意。
【兒童用藥】[6]
兒童體內的安全性和療效尚不明確，使用時應注意。
【老年患者用藥】[6]
在老年患者體內的療效和安全性與年輕患者相當。

【主要參考資料】
[1] 郭樹棟等. 厄他培南鈉的合成. 藥學研究.2013,32(7):425-426.
[2] 史穎等. 厄他培南鈉的合成研究. 中國抗生素雜志.2011,36(7):519-522.
[3] 張慶憲 主編.常用新藥精匯手冊.鄭州：河南科學技術出版社.2009.第43頁.
[4] 鄒栩,湯衛國 主編.1996-2004世界上市新藥.上海：第二軍醫大學出版社.
[5] 史穎等. 反相高效液相色譜梯度洗脫法測定厄他培南鈉的含量和有關物質. 中國抗生素雜志.2012,37(10):776-778.
[6] 注射用厄他培南鈉說明書.