4,6-二氯吡啶[3,2-D]嘧啶合成

　　4,6-二氯吡啶[3,2-D]嘧啶是一種有機中間體，主要可作為醫藥中間體用于實驗室研發過程和化工生產過程中。

合成方法

（1）2,6-二氯-3-硝基吡啶⑴的制備

　　冰浴下將10mL濃硫酸滴加到10mL濃硝酸中配制混酸溶液,攪拌10min,將2,6-二氯吡啶（4.4g, 30mmol）置于100mL茄型瓶中，加入20mL濃硫酸，冰浴并攪拌下滴加配置好的混酸溶液。攪拌1h后升溫至120°C繼續攪拌，用堿性溶液吸收尾氣。4h后停止反應，冷卻至室溫。冰浴下將反應液滴入氫氧化鈉水溶液，析出大量淡黃色固體,反應液滴完后，用堿液調節pH至8,攪拌10 min,抽濾得淡黃色固體4.8g,收率81%。

（2） 2-氨基-3-硝基-6-氯吡啶(2)的制備

　　于250mL茄型瓶中加入 1 (10.0g,52mmol)、氰化亞銅(9.3g, 104mmol)和 150mL N—甲基毗咯烷酮，油浴鍋快速升溫至180°C ,攪拌2h后,TLC監測反應完全，冷卻至室溫，將反應液倒入600mL冰水混合物中，攪拌30min,抽濾得褐色固體，水洗濾餅。濾餅溶于150mL甲苯，加熱回流lOmin,趁熱過濾，殘余物重復該操作兩次，合并濾液，用水洗三次，飽和食鹽水洗一次,無水硫酸鈉干燥后蒸除甲苯,柱層析得黃色固體4.0g,收率41 %。

（3）3-氨基-6-氯毗嚏酰胺(3)的制備

　　于 50mL茄形瓶中加入 2 (2.0g, 10.9mmol)、氯化亞錫(10.0g ,43.6mmol)和 20mL 乙醇，室溫攪拌2h,TLC監測反應完全，冷卻至室溫，蒸干溶劑，用乙酸乙酯重新溶解所得固體, 用2mol/L氫氧化鈉水溶液調pH至6,用飽和碳酸氫鈉水溶液繼續調pH至7,過濾，收集濾液, 分離有機層，水層用乙酸乙酯萃取兩遍，合并有機層，飽和氯化鈉洗一遍,無水硫酸鈉干燥, 濾液蒸干得黃色固體2.5g,收率67 %。

（4）6-氯吡啶并[3,2-d]嘧啶-4(1H)-酮⑷的制備

　　　于250mL茄形瓶中加入3 (2.5g, 14.6mmol)與原甲酸三乙酯(100mL,60mmol) , 140℃ 反應2h,TLC監測反應完全，冷卻至室溫，過濾得濾餅，干燥得淡黃色固體2.1g,收率80%。

（5）4,6-二氯吡啶并[3,2-d]嘧啶(5)的制備

　　將4(1.5g,8.3mmol)加入50mL茄形瓶中，加入30mL三氯氧磷與2滴N,N-二甲基苯胺，107°C反應1h,TLC監測反應完全，冷卻，蒸干溶劑，用二氯甲烷重新溶解所得固體，飽和碳酸氫鈉水溶液調pH至7,過濾除去不溶固體，分離二氯甲烷層和水層，水層用二氯甲烷萃取兩遍，合并二氯甲烷層，無水硫酸鈉干燥。柱層析得白色固體1.1g,收率65%。

參考文獻

CN110903286A ：4,6-雙取代吡啶[3,2-d ]嘧啶類化合物及其制備和應用