利拉魯肽

【概述】
利拉魯肽是丹麥諾和諾德公司開發的胰高血糖素GLP-1(7-37)類似物，于2009 年6月和2010年1月分別被歐洲藥品評價署（EMEA）和美國食品與藥物管理局（ FDA）批準上市，用于成年人2型糖尿病的治療。

【單用利拉魯肽治療糖尿病】
1.作用機制
對于糖尿病的治療除降低血糖外，其根本目的是希望能夠修復胰島β細胞損傷 ，恢復其儲存和分泌胰島素的功能。動物實驗表明，利拉魯肽可直接激活β細 胞膜上胰高血糖素樣肽－1(GLP－1)受體，刺激β細胞再生、β細胞增生及抑 制β細胞凋亡，從而增加β細胞數量。對人類胚胎或胎兒使用利拉魯肽，可增 加胰腺發育過程中原始β細胞數目。利拉魯肽可通過調節凋亡相關基因的表達 譜來抑制新鮮分離的人胰島細胞死亡。利拉魯肽能使C肽分泌增多，胰島素原/ 胰島素值降低，β細胞功能增加30%;據糖耐量受損(IGT)和空腹血糖受損(IFG) 人群研究顯示，利拉魯肽能增加胰島素合成，逆轉糖尿病前期，顯著降低糖尿 病患病率。利拉魯肽還可作用于胰島α細胞，強烈抑制胰高血糖素釋放;也可 作用于胰島δ細胞，促進生長抑素的分泌(生長抑素同時又可參與抑制胰高血 糖素的分泌過程)。

2.藥代動力學
吸收：利拉魯肽的分子結構大，制成等滲注射液，可在注射部位聚合形成七聚 體，從而減慢吸收速度。該藥在健康受試者體內的達峰時間(tmax)為10～14h ，2型糖尿病患者體內tmax為(10．1±3．0)h。在15～25μg/kg劑量范圍內， 健康受試者體內最大藥物濃度(Cmax)和藥－時曲線下面積(AUC)呈劑量依賴性; 單次給予利拉魯肽，AUC的個體內變異系數為11%。
分布：利拉魯肽與血漿白蛋白結合后形成可逆藥物－白蛋白復合體，緩慢釋放 而致分布過程延緩。皮下注射給藥的絕對生物利用度約為55%，平均表觀分布 容積約為13L，與血漿蛋白廣泛結合(＞98%)。皮下注射后的表觀分布容積為11 ～17L，利拉魯肽靜脈注射后平均分布容積為0．07L/kg。
代謝和排泄：利拉魯肽在體內以大蛋白相似方式被內源性代謝降解成為多肽、 氨基酸和脂肪酸片段等，沒有特異性器官為主要消除途徑。利拉魯肽主要以代 謝物形式經尿液(6%)和糞便(5%)排出體外，平均表觀清除率為1．2L/h。在2型 糖尿病患者中t1/2長達(10±4．0)h，患者僅需每日1次皮下注射就能起到良好 的降糖效果。

3.應用
（1）前期或早期2型糖尿病患者
2型糖尿病患者在發病前的12年內，其胰島β細胞的功能會逐漸衰減，當其胰 島β細胞的功能喪失50%的時候，糖尿病就會發作。臨床實踐證實，2型糖尿病 患者在口服降糖藥進行治療時，無法阻止其體內胰島β細胞功能逐漸衰減的進 程。而利拉魯肽不僅具有多途徑控制血糖的作用，而且能促進此病患者體內胰 島β細胞的增殖，抑制胰島β細胞的凋亡，從而可逆轉胰島β細胞功能的衰退 進程，并可延緩各種糖尿病并發癥的發生。因此，糖尿病患者在發病的前期（ 在糖尿病前期，患者可出現空腹血糖受損和葡萄糖耐量減退）或早期使用利拉 魯肽進行治療是最佳的選擇。

（2）肥胖型糖尿病患者
傳統的降糖藥僅具有很弱的降低體重的作用，其中羅格列酮、磺脲類藥物、胰 島素等降糖藥還能增加用藥者的體重。利拉魯肽可減少糖尿病患者的進食量， 具有很好的減肥作用。因此，此藥非常適合體重指數≥35的糖尿病患者使用。

（3）同時患有高血壓的糖尿病患者
研究發現，糖尿病患者同時發生高血壓的幾率為28%～40%。因此，此病患者在 進行降糖治療的同時，還應接受降壓、降脂等綜合治療。利拉魯肽具有降糖、 降壓和降脂的多重療效。一項歐洲的研究報告指出，同時患有高血壓的糖尿病 患者在使用利拉魯肽進行治療后，其收縮壓可降低2.7～4.5毫米汞柱，療效十 分確切。

（4）對低血糖敏感的糖尿病患者
對低血糖敏感的糖尿病患者包括胰島素分泌延遲型的糖尿病患者、老年糖尿病 患者、肝腎功能不全的糖尿病患者等。此類糖尿病患者在使用胰島素等降糖藥 進行治療的過程中易發生低血糖，進而可引發嚴重的心腦血管事件。而利拉魯 肽屬于血糖依賴性的“智能”降糖藥。在人體血糖值較高時，此藥可促使胰島 β細胞分泌更多的胰島素。當人體血糖達到正常水平時，此藥就不再向胰島β 細胞發出刺激信號了，不會使血糖繼續降低。因此，利拉魯肽非常適合易發生 低血糖的糖尿病患者使用。

4.不良反應
（1）低血糖
利拉魯肽的降糖作用具有葡萄糖濃度依賴的特點，其低血糖事件的發生率較低 。當機體處于高血糖環境時，利拉魯肽能促進胰島素分泌并抑制胰高血糖素分 泌；而在低血糖環境下，利拉魯肽的降糖作用便消失。低血糖事件的發生率取 決于聯合用藥的藥物劑量，LEAD1～5示利拉魯肽與二甲雙胍聯合應用時低血糖 的發生率很低，平均為0.03～0.09次／人?年；而利拉魯肽與磺脲類藥物聯用 時，低血糖事件發生率為1.1次／人?年。由此可見，利拉魯肽與其他藥物聯合 降糖時低血糖事件的發生幾率很低。

（2）胃腸道反應
利拉魯肽治療過程中最常見的不良反應是胃腸道反應，發生率為7%～40%，主 要表現為胃腸道功能紊亂，且大多為一過性的惡心、嘔吐和腹瀉，以惡心居多 ，反應程度一般為輕至中度，惡心的發生率可隨著使用劑量的增加而逐漸降低 ，且常見于治療的第一周，隨著治療的進行，胃腸反應的發生率將會逐漸降低 ，四周后，其發病率和嚴重程度均明顯下降。與艾塞那肽的臨床對比發現利拉 魯肽與艾塞那肽在治療過程中惡心的發生概率相似，但艾塞那肽的反應更持久 。

【利拉魯肽與一種口服降糖藥聯用治療糖尿病】
1.利拉魯肽+格列美脲
全球性的利拉魯肽Ⅲ期臨床研究（LEAD研究）顯示，經常發生低血糖的糖尿病 患者在每日使用1.8毫克的利拉魯肽和8毫克的格列美脲進行治療（連續用藥52 周）后，其發生低血糖的幾率會明顯降低，而且有38%的人其糖化血紅蛋白的 指數可低于6.5%。而單用格列美脲（每日服8毫克，連續用藥52周）進行治療 的糖尿病患者，其糖化血紅蛋白的指數僅能降低16%。此實驗結果表明，“利 拉魯肽+格列美脲”的治療方案很適合經常發生低血糖且胰島β細胞功能不佳 的糖尿病患者使用。

2.利拉魯肽+二甲雙胍
德國學者將正在服用二甲雙胍進行治療的1091例糖尿病患者隨即分成兩組。他 們讓其中一組受試者在服用二甲雙胍的同時，每天加用1.8毫克的利拉魯肽進 行治療，并讓另一組受試者每天服用二甲雙胍和沒有任何療效的安慰劑進行對 比試驗。結果發現，服用利拉魯肽組的受試者與服用安慰劑組的受試者相比， 其糖化血紅蛋白的水平顯著下降，體重也明顯降低了。此實驗結果表明，“利 拉魯肽+二甲雙胍”的治療方案適合體型肥胖、胰島β細胞功能不佳的糖尿病 患者使用。

【利拉魯肽與兩種口服降糖藥聯用治療糖尿病】
1.利拉魯肽+二甲雙胍+羅格列酮
全球性的利拉魯肽Ⅲ期臨床研究組的研究人員將533例糖尿病患者（這些糖尿 病患者原來每天服用1克的二甲雙胍，每日服兩次，同時每日服用4毫克的羅格 列酮，每日服兩次，但在服用這兩種藥物后其糖化血紅蛋白指數仍大于8.3%） 隨機分成兩組。他們讓其中一組患者在服用二甲雙胍和羅格列酮的同時，每天 再服用1.2～1.8毫克的利拉魯肽進行治療，并讓另一組患者在服用二甲雙胍和 羅格列酮的同時，每天再服用一些安慰劑。在26周后，研究人員發現，在服用 利拉魯肽組的受試者中，有58%的人其糖化血紅蛋白的指數降低至7%以下，體 重下降了1公斤，收縮壓下降了5.6毫米汞柱。有54%的人其糖化血紅蛋白降低 至7%以下，體重下降了2公斤，收縮壓下降了4.3毫米汞柱。在服用安慰劑組的 受試者中，僅有28%的人其糖化血紅蛋白降至7%以下。而且，服用利拉魯肽組 的受試者與服用安慰劑組的受試者相比，其胰島β細胞功能恢復得更好。此試 驗結果證實，“利拉魯肽+二甲雙胍+羅格列酮”的治療方案適合體型肥胖、胰 島素抵抗較重的糖尿病患者使用。

2.利拉魯肽+二甲雙胍+格列美脲
研究人員將581例糖尿病患者（這些患者原來每天服用兩次二甲雙胍，每次服1 克，同時每天服用1次格列美脲,每天服4毫克，但在長期服用這兩種藥物后其 血糖仍未能得到有效的控制）分成兩組。他們讓其中一組受試者在服用二甲雙 胍和格列美脲的同時，加服1.8毫克的利拉魯肽進行治療（連續用藥26周）， 并讓另一組受試者在服用二甲雙胍和格列美脲的同時，每天加服一些安慰劑。 結果發現，服用利拉魯肽組的受試者其糖化血紅蛋白的指數下降了1.33%，而 且僅有1個人發生了低血糖。而服用安慰組的受試者其糖化血紅蛋白下降了 1.09%，有5個人發生了低血糖。此研究結果證實，“利拉魯肽+二甲雙胍+格列 美脲”的治療方案適合胰島β細胞功能較差，易發生低血糖的糖尿病患者使用 。
糖尿病

【參考資料】
[1]張莉雪,李陽,楊麗. 利拉魯肽的藥理作用及其緩釋制劑的最新研究進展 [J]. 沈陽藥科大學學報,2015,32(06):496-502.
[2]高茜倩,陳玉文,劉萍. 利拉魯肽治療糖尿病的作用特點及安全性[J]. 中國 藥業,2015,24(03):1-4.
[3]杜玲玲,安富榮. 糖尿病治療新藥——利拉魯肽[J]. 中國藥房,2011,22 (01):61-63.
[4]許美玲,仇雨軒,于俊杰,李琳娜,楊傅銘,張艾,詹曉蓉. 利拉魯肽治療2型糖 尿病的臨床研究進展[J]. 現代生物醫學進展,2015,15(03):598-600.