西那卡塞

【背景及概述】[1][2][3]
繼發性甲狀旁腺功能亢進癥（econdary hyperparathyroidism，SHPT）是慢性腎臟病（chronic kidney disease，CKD）常見的并發癥之一。近年的研究發現，鈣敏感受體（calcium-sensing receptor，CaSR）是 SHPT 發病機制中的重要環節。擬鈣劑是最早被報道的G-蛋白偶聯受體的變構激活劑，它可以活化甲狀旁腺和其它組織中的細胞外 CaSR，參與維持鈣離子（Ca2+）的動態平衡。CaSR存在于甲狀旁腺、腎臟和骨骼中，其作用主要是增強對血 Ca2+水平變化的感知并產生相應的反應，從而維持血中 Ca2+水平的相對穩定。高 Ca2+可以通過活化CaSR直接抑制甲狀旁腺激素（parathyroidhormone，PTH）的分泌和 1,25(OH)2D3的合成，通過減少PTH 的分泌間接減少1,25(OH)2D3的合成并刺激降鈣素的分泌， 減少破骨細胞的形成和骨質吸收的反應，使血 Ca2+向骨內轉移；減少腎皮質髓袢升支粗段和遠曲小管對 Ca2+的重吸收，最終可使Ca2+水平恢復正常。
鹽酸西那卡塞是目前唯一被美國 FDA批準用于人體的擬鈣劑。其批準的臨床適應證包括：治療慢性腎臟病透析患者的繼發性甲狀旁腺功能亢進；無法手術治療的甲狀旁腺癌患者的高鈣血癥。西那卡塞是被稱為擬鈣劑的新一類化合物中第一個藥物,能激活甲狀旁腺中的鈣受體，從而降低甲狀旁腺素的分泌。繼發性甲狀旁腺功能亢進的特點是甲狀旁腺素濃度升高，后者與鈣、磷代謝改變以及痛、 骨折和心血管原因死亡有關，西那卡塞能改變導致骨痛、骨折和心血管原因死亡的鈣代謝和磷代謝，通過減少病人體內的甲狀旁腺素分泌，降低血清鈣、血清磷的濃度；副甲狀腺癌能引起血清鈣濃度顯著升高，從而導致病人精神混亂、嗜睡 、 脫水、惡心、嘔吐、便秘以及腎損害，該藥治療副甲狀腺癌的作用相似，也是降低異常高的血清鈣濃度。
【藥品概況】
通用名稱：西那卡塞
英文名稱：Cinacalcet          
化學名：N-((1R)-1-(1-萘基)乙基)-3-(3-(三氟甲基)苯基)丙-1-胺
Cas No：226256-56-0    
分子量：357.412
分子式：C22H22F3N
結構式：
         

【藥理作用】[1]
西那卡塞的主要藥理作用是降低 Ca2+調定點，提高鈣敏感受體對細胞外鈣的敏感性，降低 PTH 水平，使血清 Ca2+濃度降低，從而產生一系列臨床治療作用。動物實驗結果顯示西那卡塞可以上調甲狀旁腺 CaSR 和 VDR 的表達。人群研究也證實，在透析患者中，西那卡塞可以增強 Ca2+介導的抑制PTH 的作用。
1. 西那卡塞在動物模型和 CKD5 期透析患者中的作用
1）對血清 PTH、鈣、磷的作用：正常大鼠中的研究發現，給予西那卡塞單劑口服可以降低大鼠血清 PTH，其最低值出現在服藥后1～2h。血清 Ca2+濃度也呈劑量依賴性降低，最大降低幅度發生在1～4h 時。大樣本數據顯示，擬鈣劑能夠降低 5/6 腎切除腎衰竭大鼠的血清 PTH 和Ca2+濃度，還能夠減少 PTH mRNA 的表達，從而可能導致 PTH 分泌的減少和甲狀旁腺 CaSR 表達的上調。CaSR的表達增加可以進一步增強甲狀旁腺對Ca2+和擬鈣劑的敏感性。ESRD 維持性血液透析患者中，口服西那卡塞后的早期效應是 2～4h 內血清 PTH 迅速下降，隨后腎臟病患者血清Ca2+在 4~8h 內下降。在人群 RCT 研究中，西那卡塞可以降低血液透析患者血清 PTH、Ca2+、磷和鈣磷乘積水平。
2）對甲狀旁腺的作用：給尿毒癥大鼠服用擬鈣劑可以防止由于腎衰竭導致的甲狀旁腺增生，這一效應至少部分是通過上調細胞周期蛋白依賴激酶抑制因子 p21 實現的。研究顯示，在嚙齒類尿毒癥動物模型應用擬鈣劑治療可以逆轉已發生的甲狀旁腺增生，除了對血清 Ca2+、磷和 PTH 的影響外，西那卡塞可使透析患者增生的甲狀旁腺（尤其是重量小500mg的腺體）體積縮小。因此西那卡塞具有骨化三醇類似物不具備的抑制甲狀旁腺增生的作用。
3）對骨代謝的影響：應用擬鈣劑治療尿毒癥大鼠可以減輕纖維囊性骨炎為的嚴重程度。西那卡塞可以減輕維持性血液透析患者纖維囊性骨炎的程度。但另一方面需要注意的是，由于 PTH 不足可能使骨轉化速率增加，過度積極的應用西那卡塞使 PTH 降至指南推薦目標值以下會導致“低動力性骨病”的發生，而且這一治療對骨代謝的遠期影響尚無定論，仍需要進一步的研究來闡明擬鈣劑治療對透析患者骨密度和骨組織學的影響。
4）對血管鈣化及生存率的影響：動物研究發現，與對照組相比，西那卡塞可以減輕尿毒癥大鼠心臟和血管壁的鈣化，延長存活時間。在有動脈硬化傾向、載脂蛋白 E 缺乏的大鼠模型中，西那卡塞（NPSR-568）可以延緩尿毒癥導致的血管鈣化和動脈硬化的發生。其機制可能與西那卡塞減少血管鈣化的作用有關。在血液透析患者中進行的 ADVANCE 研究首次提供了證據證實西那卡塞為基礎的SHPT治療方案可在一定程度上降低血管鈣化的程度， 尤其是降低冠脈鈣化積分，減少瓣膜局部鈣化。
2. 西那卡塞在 CKD 非透析患者中的作用
目前僅有少數研究觀察了西那卡塞在CKD非透析患者中對礦物質代謝的影響。在 1 項包含404例CKD 非透析患者（75% 應用西那卡塞，25% 為安慰劑）的安慰劑對照研究中，西那卡塞組 PTH 下降 43%（安慰劑組-1.1%），血清 Ca2+下降 8.9%（安慰劑組+0.8%），血清磷升高 21%（安慰劑組0.8%），鈣磷乘積升高 21%（安慰劑組升高17%）。研究還發現，應用西那卡塞治療的 CKD 大鼠還存在血清 FGF-23 增加，骨含量減少，骨質吸收增加及類骨質表面減少的情況， 提示西那卡塞可能對這類大鼠模型的骨代謝產生有害作用。因此，在 CKD 非透析患者中是否適合應用西那卡塞尚需進一步的研究明確。
【合成路線】 [4]
用3-三氟甲基氯芐（2）為起始原料，先與丙二酸二甲酯發生親核取代得到2-(3-三氟甲基芐基)丙二酸二甲酯（3），再經過脫羧得3-(三氟甲基)苯丙酸甲酯（4），4經水解得到3-(三氟甲基)苯丙酸（5），然后成酰氯后與(R)-1-(1-萘基)乙胺反應得到N-[1-(R)-(1-萘基)乙基]-3-(三氟甲基)苯丙酰胺（7），再經NaBH4-BF3·OEt2還原、得到1，具體反應過程如下：
         

【藥代動力學】[1][5]
鹽酸西那卡塞片 1 片（25mg）口服 2～6h 后血藥濃度達峰值（Cmax）。藥代動力學研究顯示，鹽酸西那卡塞吸收后血藥濃度呈雙相消除，消除半衰期為 30～40h。連續給藥7 天血藥濃度可達穩態，Cmax和藥時曲線下面積（AUC）隨給藥劑量的增大而成比例地增加。其表觀分布容積為1000L，93%～97% 與
血漿蛋白結合。鹽酸西那卡塞經 CYP3A4、CYP2D6、CYPlA2 等多種肝酶代謝；主要經腎臟排出，占給藥劑量的 80%，約15%經糞便排出。
輕度、 中度及重度腎功能不全患者及血液透析或腹膜透析的 SHPT 患者在本藥75mg給藥時的藥代動力學與腎功能正常者相同，因此認為腎功能不全的程度對本藥的藥代動力學無影響。透析對各劑量也均無顯著影響。研究顯示，血液透析患者非透析日與透析日之間的藥代動力學參數無差異。給予血液透析和腹膜透析的慢性腎衰竭患者相同劑量的鹽酸西那卡塞片后比較其藥代動力學參數（Cmax、tmax 及 AUC），兩組結果基本相同，證實不同透析方式對本藥的藥代動力學無影響。
中度及重度肝功能不全患者的AUC分別升高2.4倍和4.2倍，半衰期延長 33% 和 70%。因此對中度及高度肝功能障礙患者給予本藥時，應充分監測血清 iPTH 或血清 Ca2+濃度，慎重給藥。
【適應癥】[1]
1.治療慢性腎臟病透析患者的繼發性甲狀旁腺功能亢進；
2.無法手術治療的甲狀旁腺癌患者的高鈣血癥
【規格】[6]
30mg；60mg；90mg。
【用法用量】[1]
初始劑量為成人每日 1 次口服鹽酸西那卡塞25mg ，整片吞服。之后在充分觀察患者 PTH 及血清Ca2+濃度的基礎上，將劑量適當調整至每日 1 次25 ～75mg 口服。如 PTH 仍未改善，可按每日 1 次100mg 的上限劑量口服。增量時，增量幅度不超過25mg ，增量間隔宜在 3 周以上。
【不良反應】[1][7]
西那卡塞最常見的不良反應為惡心和嘔吐，西那卡塞組惡心發生率為32%，高于普通藥物組的3%；嘔吐發生率為24%，也高于普通藥物組的7%。其他不良反應還有：腹瀉、肌痛、眩暈、高血壓、無力、食欲減退、胸痛。本品過量可引起低鈣血癥，表現為感覺異常、肌痛、抽筋、手足抽搐和驚厥。
大量臨床研究表明，西那卡塞在降低血清PTH水平的同時，并不增加血鈣和血磷水平。維生素D類似物雖能抑制血清PTH，但卻促進腸對鈣、磷的吸收。
【注意事項】[1]
1. 治療期間需定期測定血清 PTH 水平：在初期給藥階段及劑量調整階段，每月測定 2 次 PTH ，PTH基本穩定后，每月測定 1 次。血清 PTH 在給藥開始1～2 周后達到穩定。因此為了判斷藥物的效果以及調整劑量，通過每月 2 次檢測來評價是合適的。
2. 在應用西那卡塞治療時，應在確定患者無血清 Ca2+降低（血清Ca2+在 9.0mg/dl 以上）后再開始應用，并持續監測血清Ca2+濃度。
3. 血清Ca2+低于 8.4mg/dl 時，需采取以下相應措施：如血清Ca2+濃度低于 8.4mg/dl，原則上不增加西那卡塞的給藥劑量，并可根據臨床情況減少用量；如血清Ca2+濃度低于7.5mg/dl，應立即停藥。發生以上低鈣血癥時可考慮使用鈣劑或維生素D 制劑提高血清Ca2+濃度，同時應每周測定 1 次以上血清Ca2+濃度，并行心電圖檢查，監測 Q-T 間期變化情況，直至血清Ca2+恢復至 8.4mg/dl 以上后才可考慮重新開始給藥或增加給藥劑量。重新開始給藥時，給藥劑量應從停藥前劑量或更低劑量開始。
【禁忌】[6]
對西那卡塞及其中成分過敏者禁用。
【孕婦及哺乳期婦女用藥】[6]
孕婦及哺乳期婦女不推薦使用，如果使用，用藥期間應停止哺乳
【兒童用藥】[6]
尚未評價。
【聯合用藥】[8]
有臨床研究表明西那卡塞和維生素D及其衍生物聯合用于ESRD患者控制甲狀旁腺功能亢進的有效率要高于單藥的作用，西那卡塞聯合低劑量的活化維生素D類藥物治療甲狀旁腺功能亢進，成功的達到KDOQI指南所規定的血PTH水平和鈣磷乘積，最終結果患者血PTH水平達標率為85%，而鈣磷乘積的達標率為72%，兩者都達標的為47%。因此西那卡塞聯合低劑量的活化維生素D類藥物能夠更好的控制患者的鈣磷代謝。
【主要參考資料】
[1] 燕宇. 西那卡塞的臨床應用以及研究進展. 中國血液凈化.2012,11(8):460-462.
[2] 張明清. FDA 批準首個擬鈣劑西那卡塞. 上海醫藥.2004 ,25(7):329-330.
[3] 陳麗平等. 西那卡塞在慢性腎病繼發甲狀旁腺功能亢進治療中的作用. 臨床合理用藥.2015,8(11):83-84.
[4] 胡鍵等. 鹽酸西那卡塞的合成. 中國醫藥工業雜志.2010,41(7):488-490.
[5] 西那卡塞的藥動學. 醫學百科.
[6] 西那卡塞說明書.
[7] 韓雪等. 西那卡塞治療繼發性甲狀旁腺功能亢進的新進展. 北京醫學. 2011,33(2):175-177.
[8] 肖智等. 西那卡塞在慢性腎臟病所致甲狀旁腺功能亢進中的臨床應用進展. 中國實驗診斷學.2015,19(1):168-170.