阿扎胞苷合成

合成1

(1)N-三甲基硅基-4-三甲基硅基氧基-2-胺-1,3,5-三嗪（中間體I）的合成向5L四口瓶中加入HMDS1L，5-氮雜胞嘧啶200g，硫酸銨20g，加熱回流24h，體系變為澄清溶液，降溫至60℃，加入1,2-二氯乙烷2L至80℃，攪拌反應8h，反應完畢，冷卻降溫至5～10℃，備用。

(2)1-(2,3,5-三-O-乙酰基-β-D-呋喃核糖基)-4-氨基-1,3,5-三嗪-2(1H)酮（中間體II）的合成向上一步的反應體系中加入四乙酰核糖680g，緩慢滴加三氟甲磺酸三甲基硅酯200mL，室溫反應12h，將反應液倒入冰水混合物中，用氫氧化鈉溶液調pH值至7～8，甲基叔丁基醚萃取3次，每次600mL，有機相用飽和食鹽水洗滌2次，每次300mL，合并有機相，濃縮，得黃色黏稠狀物900g。HPLC測得的質量分數為94.9%。

(3)阿扎胞苷的合成將上述黏稠狀物用2L甲醇轉移至3L四口瓶中，加入新鮮制備的甲醇鈉30g，室溫攪拌過夜，抽濾，得白色固體272g，熔點228～230℃，用吡啶重結晶得白色固體256g。

合成2

(1)中間體2的制備將六甲基二硅胺7.5L(35.3mol)，5-氮雜胞嘧啶(中間體1)500.0g(4.5mol)和硫酸銨13.0g(0.1mol)置于反應瓶中，機械攪拌，升溫。保持反應液的溫度140～145℃過夜。次日將反應液的溫度降至70℃左右，減壓濃縮得到中間體2類白色固體1050.0g，收率92%。中間體2不經純化直接用于下一步的反應。

(2)中間體4的制備將上一步得到的中間體2，四乙酰基呋喃核糖(中間體3)470.0g(1.5mol)和二氯甲烷3.0L置于反應瓶中攪拌。10min內加入三氟甲磺酸三甲基硅酯380.0g(1.7mol),此過程保持反應液溫度不超過25℃。室溫攪拌10min后，升溫至50～55℃并保持此溫度2h，中間體3基本反應完畢。將反應液倒入6.0L含有碳酸鉀500.0g(3.6mol)的冰水中，劇烈攪拌10min，析出膠狀固體，鋪硅藻土過濾。濾液用二氯甲烷(5.0L×3)提取，合并有機相，用鹽水3.0L洗滌，分液。水相用二氯甲烷5.0L反提。合并有機相，用無水硫酸鎂1.5kg干燥，過濾，并加入硅膠1.5kg濃縮將溶劑完全拉干。柱層析:流動相先為乙酸乙酯，后為V(乙酸乙酯)∶V(甲醇)=20∶1溶液。得360.0g中間體4，收率55%(以中間體3計算)。

(3)阿扎胞苷的制備將360.0g(0.8mol)中間體4溶于含有甲醇鈉10.0g(0.19mol)的甲醇溶液3.3L中，攪拌溶清，30min后析出大量固體。攪拌48h，HPLC檢測原料反應完全(原料停留時間=16.3min，產物停留時間=9.6min，色譜柱:C18，4.6mm×150mm;流動相:甲醇/水，甲醇0min(30%)～15min(60%)，運行40min)。過濾，固體用甲醇1.0L洗滌，70℃條件下真空干燥過夜，得阿扎胞苷成品。