藥物中間體-2,3,4,5-四甲氧基甲苯的合成

楊翠英，周國斌*，建登攀

(山東科技大學化學與環境工程學院，山東 青島　266510)

摘要：本文報道以對甲苯酚為原料經過溴代、甲氧基化、氧化、還原和ArO-的甲基化反應合成藥物中間體—2，3，4，5-四甲氧基甲苯的一種新方法，該方法具有反應條件溫和，操作簡便，產率高等優點，在合成艾地苯醌和輔酶Q1~10等泛醌類化合物中將具有廣闊的應用前景。

關鍵詞：對甲基苯酚；合成；藥物中間體；2，3，4，5-四甲氧基甲苯

作者簡介：楊翠英（1963-），女，主要從事化學實驗教學及科研工作。

SYNTHESIS OF THE PHARMACEUTICAL INTERMEDIATE -2，3，4，5-TETRAMETHOXYTOLUENE

YANG Cui-ying,ZHOU Guo-bin,JIAN Deng-pan

(College of Chemical and Environmental Engineering.SUST.Qingdao.Shandong 266510.China)

Abstract:A efficient method for the synthesis of 2，3，4，5-tetramethoxytolouene was developed,in which the 2，3，4，5-tetramethoxytoluene was synthesized using P-cresol as a starting material by bromation,methoxylation,oxidation,reduction and methylation.This method was cconomic,simple and safe.At the same time ,it will be beneficial to the synthesis of Idebenone,Coenzyme and etc.

Key Words:P-cresol ,Synthesis,Pharmaceutical,intermediate,2，3，4，5-Tetramethoxytoluene

　　輔酶Q10廣泛分布于生物體細胞內，可與線粒體內膜相結合，是呼吸鏈中的重要遞氧體[1]；近年來的研究表明：輔酶Q10還具有重要的生理作用，是一種良好的生化藥物，對于治療壞血病、十二指腸潰瘍、壞死性牙周炎、充血性心臟病、病毒肝炎、促進胰腺功能和分泌等均有顯著效果 [2]。2，3，4，5-四甲氧基甲苯（TMT）是合成輔酶Q10等泛醌類化合物的重要中間體[3-4]，在醫藥工業中有廣泛的應用。隨著人們對輔酶Q10需求量日益增加，植物中提取得到的輔酶Q10遠遠不能滿足人們的需求，高效合成輔酶Q10及其中間體的化學方法成為化學界研究的熱點之一[5-8]。

　　以往有關文獻[9-10]主要報道了兩種合成2，3，4，5-四甲苯的方法：

　　①焦性沒食子酸通過酰基化等多步反應來合成；②由對甲苯酚通過溴化、甲氧基化和甲基化反應來合成。具體合成路線如圖1、2。

　　考慮到以上合成方法具有反應時間較長，副產物較多，反應條件苛刻，反應產物分離繁瑣，且收率低成本，以及設備的復雜等不足，本研究對文獻報道的合成工藝進行了一定的優化和改進，提出了一種以對甲基苯酚為起始原料合成2,3,4,5-四甲氧基甲苯的一種新方法。具體合成路線如圖3：

1　實驗

1．1　儀器與試劑

　　核磁共振譜在Bruker Advance DMX 500型核磁共振儀上測定，TMS作內標，以氘代氯仿或重水作溶劑；MS用Finnigan Trace DQS型儀測定；熔點采用XT-4顯微熔點儀進行測定，溫度計未經校正。

　　金屬鈉、對甲酚、碘化亞銅、鹽酸、氫氧化鈉、亞硫酸氫鈉、硫酸二甲酯為化學純試劑；無水甲醇、DMF、苯、溴、硫代硫酸鈉、過氧化氫、甲酸為分析純；甲醇鈉由金屬鈉溶于無水甲醇新鮮制備；水為蒸餾水。

1．2　2,6-二溴-4-甲基酚（2）的制備

　　100ml三頸燒瓶中，加入16.2g對甲酚和20ml蒸餾水，于室溫下緩慢滴加16.0ml液溴，滴加速度以液溴的紅棕色迅速消失為宜，滴加完畢，在40℃水浴中再繼續攪拌反應0.5h~1h。反應結束后，加入亞硫酸氫鈉溶液除去未反應的溴，得含有白色固體沉淀反應液，沉淀物經過濾、石油醚潤濕干燥得白色晶體產物，得率98%，熔點45~48℃。

1．3　2,6-二甲氧基苯酚（3）的制備

　　在250ml三頸瓶中，加入20ml無水乙醚，冰鹽浴冷卻至-10℃，稱取4.6g金屬鈉，剪成碎片加入三頸瓶中，在攪拌下緩慢滴加無水甲醇，至金屬鈉反應完全，蒸干溶劑甲醇，得固體狀的甲醇鈉；

　　稱取6.2g甲醇鈉固體加入100ml三頸瓶中，向燒瓶中加入33mlN,N-二甲基甲酰胺，8.0g2,6-二溴-4-甲基酚，0.6g碘化亞銅，升溫于110℃下回流1~2h，冷卻，緩慢地加入濃鹽酸9ml,調節PH 3~4。加水30ml,減壓過濾，濾餅用三氯甲烷多次洗滌，并用60ml三氯甲烷分次萃取濾液，萃取液經多次水洗后，用無水硫酸鎂干燥，過濾回收溶劑得到淺棕色液狀物2，6-二甲氧基-4-甲基苯酚，得率90%。

1．4　3，4，5-三甲氧基甲苯（4）的制備

　　在250ml三頸瓶中，加入17.0g2, 6-二甲氧基-4-甲基苯酚，50ml甲苯，1.5g聚乙二醇—400，混合均勻后再加入5.0gNaOH,在攪拌下緩慢滴加12.5ml硫酸二甲酯，滴加完畢，于90℃下回流1h,再加入少量水回流0.5h 冷卻后，用NaOH溶液和水分別洗滌3次，有機層經無水硫酸鎂干燥，干燥后去除溶劑得到淡黃色液狀物，收集135~137℃（壓力3kPa）的餾份，得到3,4,5-三甲氧基甲苯。得率96%，熔點：24~26℃

1.5　2,3-二甲氧基-5-甲基-1,4-苯醌（5）的制備

　　在250ml三頸瓶中，加入10g3,4,5-三甲氧基甲苯和110ml甲酸，在冰浴條件下，緩慢滴加13mlH2O2,滴加完后，慢慢升至室溫，再在室溫下反應2~3h，溶液變成深紅色，反應結束后，加入水，用乙醚萃取，合并有機相，無水硫酸鎂干燥并旋轉蒸發蒸除乙醚，得紅色黏稠液體，經石油重結晶得紅色針狀晶體2,3-二甲氧基-5-甲基-1,4-苯醌，得率89%。熔點58~59℃。

1．6 　2,3-二甲氧基-5-甲基對苯二酚（6）的制備

　　在250ml三頸瓶中，18.2g2, 3-二甲氧基-5-甲基-1,4-苯醌溶于熱的甲醇50ml中，再慢慢加入熱的飽和硫代硫酸鈉水溶液，溶液紅色迅速退去，反應5~10min結束后，減壓蒸餾去除溶劑得白色固體，白色固體用甲醇萃取，甲醇溶液用無水硫酸鎂干燥并旋轉蒸發去除甲醇，得白色固體2，3，-二甲氧基—5—甲基對苯二酚，得率98%，熔點75~77℃。

1．7 　2，3，4，5-四甲氧基甲苯（7）的制備

　　在250ml三頸瓶中,加入18.5g2,3,-二甲氧基-5-甲基對苯二酚、50ml甲苯、3g聚乙二醇-400,混合均勻后再加入10gNaOH,在攪拌下緩慢滴加25ml硫酸二甲酯。滴加完畢，于90℃下回流1h,加入少量水回流 1/2 h冷卻后，用NaOH溶液和水分別洗滌3次，有機層經無水硫酸鎂干燥，干燥后去除溶劑得淺黃色液體2，3，4，5-四甲氧基甲苯，得率92%，沸點124~126℃/400Pa（文獻[10]值：128~130℃/1333Pa）。MS(m/Z): 212(M+,15%),198(30%),180(33%),168(100%),153(33%),125(51%),107(26%),91(21%),69(22%).1HNMR(CDCl3)δ：2.31(s,3H,CH3-),3.87(d,12H,4 CH3O-),6.60(s,1H,Ph—H)。

2　結果與討論

　　對甲苯酚以溴化反應得化合物2，在此過程中我們以水作反應溶劑，該反應時間短，產率高。化合物2在催化劑CuI的作用下與NaOCH3發生取代反應高產率地得化合物3。化合物3與硫酸二甲酯進行甲基化反應可直接得到化合物4，收率為62%。當聚乙二醇—400用于該反應時，反應時間可由12h縮短為2h,收率高達90%以上。對化合物4進行氧化可得中間產物2，3-二甲氧基甲基苯醌。文獻報道醌類化合物的合成一般采用鈰鹽氧化法[11]在該實驗中（NH4）2[Ce(NO3)6]為氧化劑反應時產物的收率僅為45%。后來，我們改用30%H2O2/甲酸作氧化劑，在室溫條件下進行，產物5的收率高達89%。醌類化合物的還原通常以昂貴的Pd/C為催化劑進行加氫還原，而本實驗用硫代硫酸鈉為催化劑，對2，3-二甲氧基-5-甲基-1,4-苯醌進行還原，該反應在室溫下就能迅速完成且高產率獲得化合物5。

3　結論

　　實驗研究表明，以對甲苯酚為原料，經過溴代、甲氧基化、氧化、還原和ArO—的甲基化反應合成藥物中間體—2，3，4，5—四甲氧基甲苯的方法，該方法具有反應成本低、反應條件溫和、操作簡便、產物易分離、得率高等優點，在合成艾地苯醌和輔酶Q1~10等泛醌類化合物中將具有廣闊的應用前景。