2-氯-5-氯甲基吡啶的合成方法較多，目前工業上多采用2-氯-5-甲基吡啶為原料，即由2-氯-5-甲基吡啶在催化劑存在下進行支鏈氯化，得到2-氯-5-氯甲基吡啶。
將2-氯-5-甲基吡啶和溶劑加到氯化釜中，加入催化劑，在回流條件下通入氯氣進行反應，反應結束后，先常壓脫溶，再轉入蒸餾釜中真空脫去前餾分，從釜底得到2-氯-5-氯甲基吡啶。
除此之外，還有以煙酸為原料、以3-甲基吡啶為原料、以2-氯-5-三氯甲基吡啶為原料等各種不同的路線。這些方法的一個共同點都是先形成吡啶環，然后再完成氯甲基化。
而美國瑞利公司(Reilly Industries Inc.)開發的另一條路線，以環戊二烯和丙醛為起始原料，直接環合生成2-氯-5-氯甲基吡啶，產品純度高達95%以上，不含異構體2-氯-3-氯甲基吡啶。