CAS: 88040-23-7
分子式: C19H24N6O5S2
分子量: 480.5558
中文名稱: 頭孢吡肟
英文名稱: cefepime
性質描述:無色粉末，熔點150℃(分解)。UV最大吸收(pH=7磷酸緩沖液)：235，257nm(ε16700，16100)。
用途: 第四代頭孢菌素。其抗菌譜有進一步擴大，對多種革蘭陽性和陰性菌，包捂暢桿菌屬、綠膿桿菌和其它非發酵性桿菌、嗜血桿菌屬、葡萄球菌等均有較強的抗菌活性。用于敏感菌所引起的各種感染，主要用于維治性感染如金葡菌、腸桿菌屬及綠膿桿菌引起的呼吸道感染。
生產方法:方法1：總收率可達25%。
7-氨基-3-氯甲基-3-頭孢-4-羧酸二苯甲基酯鹽酸鹽(I，50g，0.11mo1)懸浮于400ml乙酸乙酯和150ml水的混合液中，在冰浴冷卻下，加入200ml lmol/L氫氧化鈉溶液。加畢，繼續攪拌30min，得到澄清的二相溶液。分出乙酸乙酯層。用300ml水洗，100g無水硫酸鈉干燥。該乙酸乙酯溶液(不移去硫酸鈉)和苯甲醛(14.2g，0.13mo1)一起在室溫下攪拌2h。過濾除去不溶物(即硫酸鈉)，濾液減壓濃縮至約200ml，加入400rnl正戊烷以析出沉淀。過濾收集，得47.6g化合物(II)，收率86%。濾液濃縮至約100ml，加入300ml正戊烷，過濾收集沉淀，又得4.6g化合物(Ⅱ)，收率8%。總計為52.2g，收率94%，淡黃色棱狀結晶，熔點110～111℃。
化合物(Ⅱ)(52g，0.10rml)溶于1L四氯化碳，在攪拌下，滴加碘化鈉(18.6g，0.12mo1)溶于200ml丙酮的溶液。加畢，在室溫下繼續攪拌40min。用Dicalite過濾，濾液依次用750ml飽和硫代硫酸鈉水溶液和氯化鈉水溶液(2 X 700m1)洗，100g無水硫酸鈉干燥，過濾。一小部分濾液濃縮至干，得到化合物(Ⅲ)。該化合物在室溫下不穩定，只能放置數天，純度為65%(HPLC測定)。部分濾液直接用于下步反應，而無需把化合物(Ⅲ)分離出來。將該濾液冷至0℃，在攪拌下，于30min中，滴加N-甲基吡咯烷(11.8g，0.11mol)溶于50ml四氯化碳的溶液。在0～5℃下繼續攪拌1h后，過濾收集析出的沉淀，用300ml四氯化碳洗，五氧化二磷存在下真空干燥。得70g化合物(Ⅳ)，熔點120℃(分解)。
化合物(Ⅳ)(68g，純度60%)、68ml 98%甲酸和42ml濃鹽酸，一起在室溫下攪拌1h。在劇烈攪拌下，將反應液傾入2.5L丙酮。過濾收集形成的沉淀，干燥得30g吸濕性固體。將該固體溶于300ml水，加入1.5L丙酮，結晶得13.7g無色棱狀結晶的化合物(V)，熔點165℃(分解)，收率以化合物(Ⅱ)計為37%。
化合物(V)(13.7g，37mmo1)溶于140ml水和280ml二甲基甲酰胺，在冰浴冷卻和攪拌下，于5min內分批加入碳酸氫鈉(6.2g，74mmo1)，得到澄清溶液。再加入活性酯化合物(Ⅵ)(17.7g，55.5mmo1)，在室溫下攪拌1h后，用5ml2mol/L。硫酸酸化至Ph=3。過濾出不溶物，用10ml水洗。濾液和洗液合并，在劇烈攪拌下傾入3L丙酮，產生沉淀。過濾收集沉淀，干燥得20.6g硫酸頭孢匹美粗品，純度85%(HPLC)。將該粗品溶于120ml水，加入40ml 2mol/L硫酸，放入幾片硫酸頭孢匹美晶體，在冰箱中放置2h。過濾收集形成的結晶性粉末，依次用40ml 0.5mol/L．硫酸和200ml丙酮洗，干燥。得15.0g硫酸頭孢吡肟，收率70%，熔點210℃(分解)。
方法2：先接上7位的側鏈后，再在3位進行反應。
化合物(I)(2.29g，5.07mmo1)溶于57ml乙腈，和N，O-雙(三甲基硅基)乙酰胺(4.09g，16.6mmo1)在室溫下反應50min，得到澄清的溶液。加入一酰氯溶液。該酰氯溶液從(Z)-2-甲氧亞氨基-2-(2-三苯甲基氨基噻唑-4-基)乙酸(Ⅶ，2。04g，4。60mmo1)和五氯化磷(1.15g，5.52mmo1)在20ml二氯甲烷中制得。酰氯溶液加畢后，在室溫下攪拌30min。傾入200ml冷水，用乙酸乙酯提取(3×100m1)。提取液合并，用氯化鈉水溶液洗，干燥，蒸發。剩余物(4g)用硅膠柱層析，依次用10：1和3：1的甲苯和乙酸乙酯洗脫。得2.61g無定形粉末狀的化合物(Ⅷ)，收率74%，熔點130℃。
化合物(Ⅷ)(1.50g，1.79mmo1)和碘化鈉(1.34g，8.93mmo1)在30ml甲基乙基酮中，在室溫下攪拌1h。蒸去溶劑，剩余物溶于100ml乙酸乙酯，依次用水、硫代硫酸鈉水溶液和氯化鈉水溶液洗，干燥，蒸發。得1.47g無定形粉末狀的化合物(Ⅸ)，收率89%，熔點120℃(分解)。
從化合物(Ⅸ)出發，可有多種方法得到頭孢匹美。但這些方法均需繁復的HPLC分離過程。其中之一介紹如下：
化合物(Ⅸ)(5.0g，5.3.7mmo1)溶于500ml乙醚，加入N-甲基吡咯烷(915mg，11.5mmo1)，在室溫下攪拌1h。過濾收集產生的沉淀，用乙醚洗(2×100ml)，真空干燥，得3.38g化合物(X)。濾液在室溫下放置1h后，又可得610mg化合物(X)。總計收率73%。
3.99g化合物(X)和20ml 90%三氟乙酸，在室溫下反應1h。真空蒸發，剩余物用200ml乙醚浸漬，得3.03g固體。該固體由頭孢匹美和其異構體(2.6：1)組成。通過繁復的}HPLC分離，可得7.573mg無色粉末的頭孢吡肟，收率22%[以化合物(Ⅸ)計]。