1.一是以乙酰化的3-[4-(2-甲氧基乙基苯氧基)]-1,2-環氧丙烷為起始物料反應,最后經過催化氫化得到美托洛爾堿,再與琥珀酸反應可以得到產品。本方法中的制備工藝雖然較簡單,只需一步反應即可得到美托洛爾堿,但起始物料1,2-環氧-3-[4-(1-乙酰基-2-甲氧基乙基苯氧基)]-丙烷無法直接購得,需要自制。
2.以對甲氧基乙基苯酚為起始物料,通過與環氧氯丙烷、異丙胺、琥珀酸反應生成琥珀酸美托洛爾。方法中描述的制備工藝在較多文獻中采用,但工藝中使用四丁基溴化銨、聚乙二醇等相轉移催化劑,實驗操作繁瑣;且工藝中使用二氯甲烷等溶劑,產生大量廢液,不易回收,污染環境,增加生產成本。
3.以對甲氧基乙基苯酚(2)為原料,在氫氧化鈉作用下與環氧氯丙烷取代生成3-[4-(2-甲氧乙基-苯氧基]-1,2-環氧丙烷(3),再在異丙醇中與異丙胺開環加成得到1-異丙氨基-3-[4-(2-甲氧乙基)-苯氧基]-2-丙醇(4),即美托洛爾,最后與琥珀酸反應生成琥珀酸美托洛爾(1),總收率約55%。
圖2為琥珀酸美托洛爾的合成路線圖14.以4-(2-甲氧基乙基)苯酚和環氧氯丙烷為原料在相轉移催化劑四丁基溴化銨催化下,先得到1-(2,3-環氧丙氧基)-4-(2-甲氧基乙基)-苯;再與異丙胺在催化劑AlCl3的作用下反應,得到美托洛爾;最后將美托洛爾與琥珀酸的飽和乙醇溶液反應即得琥珀酸美托洛爾。
圖3為琥珀酸美托洛爾的合成路線圖2