在20世紀50年代以前，間甲酚的主要來源是從煉焦副產煤焦油和石油精煉堿渣中回收，但回收量很小，不能滿足工業需要。以后發展了間甲酚的合成法，其工藝路線有兩條：一是以甲苯為原料，經磺化堿熔合成；另一種是異丙基甲苯法，聯產丙酮。20世紀90年代初，我國由美國引進這一技術，在北京燕山建立裝置投產。這套裝置除生產1.2萬噸/年主產品間甲酚外，還聯產0.99萬噸丙酮。與其他方法相比，這套裝置生產的產品質量高，產品比例可以自由調節。
甲苯磺化堿熔法
由甲苯和硫酸(98％)進行反應(100～110℃)，然后升溫至150℃，繼續加入甲苯，接著升溫至190℃進行異構化，最后堿熔得甲酚。其組成如下：苯酚3.1％，對甲苯酚37.4％，鄰甲苯酚4.7％，間甲苯酚54.8％。
上述反應所得的間、對甲酚用高效蒸餾塔重蒸，切割出201～208℃的窄餾分，即得到間、對甲酚等的混合物；將此物料用苯稀釋后加入尿素，在-10℃下反應1h，離心抽濾，用-10℃的苯或甲苯洗滌2次，得到間甲酚-尿素的白色固體配合物。然后在15～80℃用甲苯水解配合物，取上面液層，在精餾塔內于常壓下蒸出甲苯和水后，在真空度0.1 MPa下切取91～104℃餾分，即得含量為95％以上的間甲酚。本法是最早的工業化方法，工藝路線成熟，國外早期采用此法生產。但由于此法耗用大量酸堿，因此三廢量大，設備腐蝕嚴重，且工藝過程中需多次處理固體物料，使生產連續化較困難，而且質量差，在技術、經濟上不如異丙基甲苯法優越。
異丙基甲苯法
以甲苯為原料，在催化劑存在下用丙烯進行烴化反應，再經氧化、酸解而得。反應方程式分述見圖。
烷基化
烷基化以三氯化鋁為催化劑(用量為1%～2%)，反應溫度85～115℃，丙烯/甲苯=0.4～0.6(mol)，在此條件下可以獲得收率較高的間位異構體。
氧化
異丙基甲苯氧化所用氧化劑有空氣、純氧或過氧化氫，一般以空氣氧化比較經濟。氧化反應在引發劑(過氧化苯甲酰或偶氮二異丁腈)存在下進行，加入量為異丙基甲苯質量的1％左右，反應溫度138～140℃，反應時間130～150 min，通氣量按理論過量5％；反應液pH值控制在5左右，氧化深度控制15%，在此條件下總的異丙基甲苯氫過氧化物約為85％～90％。
分解
異丙基甲苯過氧化氫在硫酸存在下分解為甲酚和丙酮。此法合成的混甲酚，間、對二異構體大致為6∶4，經酸分解后的分解液組成大致為丙酮34.2%，間、對混甲酚30.7%，異丙基甲苯6.9%，α-甲基苯乙烯3.9%，過氧化物4.4%。
分離精制
鄰甲酚與間、對甲酚沸點差較大，選擇適當設備即可分離，但間甲酚(202.9℃)和對甲酚(202.5℃)沸點很接近，不能采用分餾法分離。采用異丁烯烷基化法可以得到良好效果，其工藝過程為：將混甲酚在催化劑存在下用異丁烯進行烴化，得到二叔丁基間甲酚和二叔丁基對甲酚混合物。
甲酚叔丁基化所得產物是一種復雜的混合物，其中除含有單叔丁基甲酚異構體、二叔丁基異構體外，尚有未反應的甲酚和異丁烯聚合物，利用其沸點差異，可將其蒸餾分離。分離后所得的4，6-二叔丁基間甲酚，在催化劑存在下，經加熱至202℃，可脫烴分解為間甲酚和異丁烯，所得產品間甲酚含量可達98％以上，回收率達95%左右。異丁烯回收率在95％以上，可以循環套用。用此法分離間甲酚，還可聯產2，6-二叔丁基對甲酚抗氧劑。