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                          鹽酸達泊西汀合成

                          非售品
                          CAS:119356-77-3
                          分子式:C21H23NO.HCl
                          分子量:341.88

                          鹽酸達泊西汀


                          【背景及概述】[1][2]

                            早泄(premature ejaculation,PE)是一種較為常見的男性性功能障礙疾病,早泄的病因尚未完全清楚,其危險因素也未知。早泄會對患者自信和人際交往產生不利影響,它可能會導致精神錯亂、憂慮、焦慮、尷尬和抑郁。早泄可分為原發性和繼發性,關于原發性和繼發性早泄的病因假說如下:原發性早泄即早泄從第一次接觸性開始就存在,且幾乎每次性交都發生。有研究認為原發性早泄的男性陰道內射精潛伏時間持續較短與 5-HT 神經傳遞的減少有關,是 5-HT1A 受體的功能亢進和5-HT2C 受體的功能減退所致,但 5-羥色胺失調作為原發性早泄的病因假說只解釋了早泄患者人數中的 2~5%。另一種病因假說為陰莖超敏反應的作用,但存在爭議。繼發性早泄即早泄發生在能正常控制射精一段時間以后。心理因素可能導致繼發性早泄的發生,心理因素可以分為傾向性或歷史性因素(性虐待、家庭對性的態度),個人心理因素(身體形象、抑郁、表現焦慮)或關系因素(親密、憤怒)等。

                             目前早泄的治療方法主要有心理/行為治療、藥物治療、手術治療等。早泄與很多心理問題有關,心理因素可引起早泄,早泄也會使患者產生一些心理題,心理治療與其他治療方法相互配合,治療效果更佳。行為治療主要有 Semans 的“停止-開始”訓練法、Masters 的“陰莖擠捏”方法及 de Carufel 等提出的功能性-性學療法,行為治療初始效果較好,但長期療效并不顯著。目前治療早泄的藥物主要有局部麻醉藥物(利多卡因-丙胺卡因霜)、抗抑郁藥(氯丙咪嗪)和選擇性 5-HT 再攝取抑制劑(達泊西汀)、5 型磷酸二酯酶抑制劑(西地那非)、腎上腺素能α受體阻滯劑(特拉唑嗪)、曲馬多等。

                             鹽酸達泊西汀是一種強效的選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑(SSRIs),是目前被批準用于治療早泄的藥物。鹽酸達泊西汀作為一種按需服藥藥物,具吸收迅速、起效快、半衰期短、體內清除速率快等特點。


                          【理化性質】[1]

                             鹽酸達泊西汀化學名為{ (+) -(S)-N,N-二甲基-(a) -[2(萘氧基)乙基]苯丙胺鹽酸鹽},為水溶性的白色至灰白色的粉沫,相對分子質量為 341.88,p Ka 為 8.6,生理條件下呈離子狀態,有利于快速全身分布。鹽酸達泊西汀屬于SS-RIs 類,在化學結構、功能及作用方面與氟西汀相似,而安全性及耐受性明顯優于氟西汀。

                          【規格】[3]

                             片劑:30mg;60mg。

                          【用法用量】[3]

                            房事前20~30分鐘口服,每次1粒,可不定日服用。空腹服用,尤其避免與高脂食物同服,效果更佳,使用前勿喝茶。使用者在具有性刺激狀態下使用效果才顯著。

                          【適應癥】[3]

                             鹽酸達泊西汀治療男性早泄和勃起功能障礙,98%以上的人會自然提高勃起質量、勃起次數、勃起硬度,延長勃起時間,增加男女性愛高潮。

                          【藥理作用及作用機制】[3]

                             鹽酸達泊西汀是一種選擇性5-羥色胺再吸收抑制劑。早泄可能是大腦性欲中心反應性過高所致,導致男性過早地射精。而大腦性欲中心存在著5-羥色胺和多巴胺之類的化學物質,它們能傳導強烈的射精沖動,而達泊西汀能干擾上述化學物質,達到延遲射精時間的目的。

                          【藥代動力學[1]

                             研究證明健康男性口服鹽酸達泊西汀 30 mg 和 60 mg,給藥后 1.4~2.0 h血清中濃度達到峰值,單劑量給藥 24 h 后血清濃度為峰值的 5% 。消除相顯示,最初的半衰期約 1.4h,終末半衰期 20 h,連續用藥 4 d 達到穩態血藥濃度,其藥物代謝動力學不受多次給藥的影響。研究表明,年輕人和老年人的 Cmax 和AUC 相似,食物可輕度降低鹽酸達泊西汀的吸收速率,其 Cmax 減少11% ,Tmax 延長 30 min,但 AUC不受影響。鹽酸達泊西汀在肝臟內分解代謝成多種產物,包括去甲達泊西汀,雙去甲達泊西汀,鹽酸達泊西汀氧合物等,主要通過尿液清除。鹽酸達泊西汀在性交前 1~3 h 服藥,藥物濃度達峰快,排泄快,不會形成藥物積累,方便了患者按需服。

                          【不良反應】[1][3]

                             鹽酸達泊西汀其副作用主要是輕度頭痛、惡心,不過這些副作用都是暫時的,很快會消失。在整個臨床試驗中,鹽酸達泊西汀 30 mg 和60 mg均具有良好的耐受性,僅有很低的嚴重不良事件的發生率。所有Ⅲ期臨床試驗中超過 50% 的不良事件報告于治療4周后的第1次隨訪中,最常見的不良事件有惡心、腹瀉、頭痛、頭暈、失眠、嗜睡、疲乏和鼻咽炎。在性功能障礙方面最常見的不良事件是勃起功能障礙,其發生率均<3% 。因為不良事件導致的受試者中止研究的在安慰劑組、鹽酸達泊西汀 30 mg、60 mg 按需服用和鹽酸達泊西汀 60 mg 每日 1 次的 發 生 率分 別 是 1.0% 、3.5% 、8.8% 和10%。不良反應呈劑量依耐性,通常和鹽酸達泊西汀的藥代動力學曲線相一致,大致生于血藥峰值濃度期間持續約 1.5 h。大多數不良事件在嚴重程度上為輕度到中等,少數受試者報道為嚴重(~3%)或極其嚴重(≤1%)不良反應。

                          【注意事項】[3]

                          1. 少年、兒童及孕婦禁用。

                          2. 對本品過敏者禁用。

                          【藥物相互作用】[1][2]

                          1. 鹽酸達泊西汀和嗎啡具有協同作用,可降低嗎啡鎮痛的使用劑量。

                          2. 鹽酸達泊西汀不影響他達拉非和西地那非的藥代動力學,其組合具有良好耐受性。

                          3. 研究結果顯示服用60 mg 鹽酸達泊西汀與乙醇 0.5g/ kg 時無相互影響,其藥代動力學參數包括Cmax、AUC、T1/2 和 Tmax無改變,且心電圖,檢驗結果,體格檢查都沒有明顯改變,也沒有嚴重的藥物不良事件。

                          4. 鹽酸達泊西汀應用于長期服用α-腎上腺素能受體阻滯劑坦索羅辛的男性,無藥代動力學改變和不良事件發生,是較安全穩定的。

                          5. 同時服用強效 CYP2D6 抑制劑如地昔帕明,氟西汀或者 CYP3A4 抑制劑如酮康唑可能增加鹽酸達泊西汀的暴露達到 2 倍,故同時與強效的 CYP3A4 抑制劑如酮康唑是禁忌的。

                            這些研究結果均表明伴隨其他疾病而有性活動要求的患者聯合用藥也具有良好的安全性,用藥需注意避免同時服用強效的 CYP3A4 抑制劑。

                          【制備】[2]

                          路線一:該路線以 3-氯苯丙酮為起始原料,氯磺酰基異氰酸酯為手性催化劑,以手性芐基醚的高度立體選擇性胺化反應為關鍵步驟合成達泊西汀,具體反應路線如下:


                          路線二:該路線以苯甲醛為起始原料,通過手性輔助劑介導的乙酸醛醇縮合反應,得到醛醇加合物,再將得到產物進行官能團轉化,最終合成達泊西汀,反應路線如下:


                          路線三:以苯甲醛、丙二酸為起始原料,經 Knoevenagel 反合成、NaBH4-I2 還原、氨基甲基化反應、Williamson 成醚反應、D-(+)-酒石酸拆分、成鹽等 6 步反應,最終合成鹽酸達泊西汀,反應路線如下:


                          【參考資料】

                          [1] 周庭友, 李彥鋒. 鹽酸達泊西汀治療早泄的臨床研究進展[J]. 中華男科學雜志, 2015, 21(10): 931-936.

                          [2] 黃幫蕊.鹽酸達泊西汀的合成及其制劑工藝研究.《吉林大學》 2017年.

                          [3] 陳吉生 主編.新編臨床藥物學.北京:中國中醫藥出版社.2013.


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