布格替尼百科知識
【概述】[1][3]
肺癌是全世界最常見的惡性腫瘤之一，病死率居所有惡性腫瘤的首位。肺癌分為小細胞肺癌和非小細胞肺癌(NSCLC)，其中NSCLC占肺癌的85%，包括鱗狀細胞癌、腺癌和大細胞未分化癌;SCLC僅占15%。NSCLC與SCLC相比，其癌細胞生長分裂較慢，擴散轉移相對較晚。約75%的NSCLC患者發現時已處于中晚期，5年生存率很低。而間變性淋巴瘤激酶基因重排是NSCLC患者中染色體倒位形成棘皮動物微管相關類蛋與ALK基因重排形成的融合基因(EML4-ALK)，亦稱ALK基因陽性，是促使NSCLC發生和進展重要的腫瘤驅動新基因，其發生率占SCLC患者的3%～5%。由美國輝瑞公司研制的第一代ALK酪氨酸激酶抑制藥克唑替尼(crizotinib)是ATP競爭性酪氨酸酶抑制藥，能有效地針對NSCLC個體化靶向治療中發揮重要作用。從2011年至今，美國國立綜合癌癥網絡(NCCN)和歐洲腫瘤醫學會(ESMO)歷年發布的NSCLC診療指導原則都推薦作為ALK+(陽性)NSCLC的一線治療首選治療藥物。2011年8月28日獲美國食品藥品管理局(FDA)批準上市，2014年9月18日克唑替尼2種規格的膠囊劑獲得國家食品藥品監督管理總局(CFDA)的進口注冊證，用于治療晚期或轉移性ALK+NSCLC。然而，盡管克唑替尼在ALK+患者獲得良好中位無進展生存期(PFS)和客觀緩解率(OＲＲ)，但克唑替尼不能越過血-腦屏障，無法治療中樞神經系統內ALK+肺癌;而且，NSCLC不斷產生新的基因亞型，最終難逃耐藥性而治療失敗的命運。Brigatinib暫譯名為布格替尼，其他譯名為布吉替尼、布里替尼、布吉他濱等。
代號AP26113，英文化學名為5-chloro-N4-［2-(dimethylphosphoryl)phenyl］-N2-{2-methoxy-4［4-(4-methylpiperazin-1-yl)piperidin-1-yl］phenyl}pyrimidine-2，4-diamine;中文化學名為5-氯-N2-{2-甲氧基-4-［4-(4-甲基哌嗪-1基)哌啶-1-基］苯基}-N4-［2-(二甲基磷酰基)苯基］-2，4-嘧啶二胺。布格替尼最初由美國Ariad制藥公司研制，該公司后被日本武田(Takeda)制藥株式會社收購，成為武田制藥旗下的子公司，負責在美國上市和銷售。布格替尼是新一代酪氨酸激酶(TK)抑制藥，對ALK+轉移性NSCLC有顯著的療效，2016年8月30日美國FDA授予布格替尼對第一代ALK+NSCLC治療藥克唑替尼(crizotinib)已進展或不能耐受的患者以突破性療法和用于ALK+NSCLC治療罕用藥地位，給予上市申請優先審評及允許申請資料滾動遞交的待遇。FDA于2017年4月28日批準布格替尼上市，商品名為Alunbrigtm。
【藥理作用】[1]
布格替尼是酪氨酸激酶抑制藥，在體外及臨床上能達到的濃度下，對多種激酶，包括ALK，ＲOS1原癌基因(C-rosproto-oncogene1)、胰島素樣生長因子-1受體(insulin-likegrowthfactor1receptor，IGF-1Ｒ)和FMS樣的酪氨酸激酶3(fms-liketyrosinekinase，FLT-3)以及表皮生長因子受體(EGFＲ)缺失和點突變有抑制活性。在體內外試驗，布格替尼抑制ALK自身的磷酸化和ALK介導下游信號蛋白STAT3，AKT，EＲK1/2和S6的磷酸化。布格替尼在體外也抑制表達EML4-ALK和NPM-ALK融合蛋白細胞系的增殖，以及在小鼠中顯示出抑制EML4-ALK+NSCLC異種移植物生長的劑量相關作用。在臨床上可實現濃度≤500nmol?L－1，布格替尼在體外抑制表達EML4-ALK細胞和17突變體的存活率，這些突變體與對ALK抑制藥的抗藥性有關聯，包括克唑替尼及EGFＲ-Del(E746-A750)、ＲOS1-L2026M、FLT3-F691L和FLT3-D835Y等。在體內布格替尼對4種EML4-ALK突變體也顯示出抗腫瘤活性，包括經克唑替尼治療后病情已進展的NSCLC患者，從血漿分離確定的G1202Ｒ和L1196M突變體。布格替尼能降低小鼠顱內植入帶有驅動腫瘤細胞系的ALK負荷并延長小鼠的存活期。
【合成路線】 [2]
文獻報道的brigatinib的合成路線有兩條:
路線一，以5-氟-2-硝基苯甲醚為起始原料，經1-甲基-4-(哌啶-4-基)哌嗪取代、催化氫化、單氰胺胍基化、N，N-二甲氨基丙烯酸酯環化、與2-(二甲基亞磷酰基)苯胺(8)縮合、N-氯代琥珀酰亞胺(NCS)氯代反應得到目標化合物brigatinib。該路線采用直線式合成方法，收率較低，且縮合反應中使用了價格較貴的有機堿1，8-二氮雜二環十一碳-7-烯(DBU)和縮合劑苯并三氮唑-1-基氧基三(二甲基氨基)磷鎓六氟磷酸鹽(BOP)，使生產成本增加，產品難以純化。
路線二，以二甲基氧膦(7)為起始原料，經鄰碘苯胺偶聯、2，4，5-三氯嘧啶取代得到中間體2，5-二氯-N-(2-(二甲基亞膦酰基)苯基)嘧啶-4-胺(9);再以5-氟-2-硝基苯甲醚為原料，經1-甲基-4-(哌啶-4-基)哌嗪取代、催化氫化得到中間體2-甲氧基-4-［4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基］苯胺(5);中間體5與9經取代反應，得到目標產物brigatinib。該路線中所用原料價格昂貴，生產成本較高，且部分中間體需通過柱色譜純化，不適宜大規模生產。
圖1布格替尼合成路線
brigatinib的新合成路線: 以亞磷酸二乙酯為起始原料，與甲基氯化鎂經過格氏反應自行制備二甲基氧膦(7)，然后與鄰碘苯胺偶聯得到中間體8，8與2，4，5-三氯嘧啶發生取代反應得到中間體9;以5-氟-2-硝基苯甲醚(2)為起始原料，與4-哌啶酮一水合物鹽酸鹽經取代反應制得中間體1-(3-甲氧基-4-硝基苯基)哌啶-4-酮(3)，中間體3與N-甲基哌嗪經還原胺化反應得到中間體1-(1-(3-甲氧基-4-硝基苯基)哌啶-4-基)-4-甲基哌嗪(4)，4經水合肼還原反應得到中間體5;中間體5與9經取代反應得到目標產物brigatinib。合成路線見圖1。
【藥代動力學】[1]
1.吸收
單次口服布格替尼30～240mg后，達到Cmax的中位tmax為1～4h。健康受試者進食高脂餐(約3．85kJ，含碳水化合物58g，脂肪59g和蛋白質40g)后服藥，與隔夜空腹比較，Cmax降低13%，AUC不受影響。
分布 布格替尼與人血漿蛋白結合率為66%，在體外，蛋白結合率與藥物濃度無關。血與血漿濃度的比值為0．69。口服布格替尼180mg，每天1次，穩態時表觀分布容積(Vz/F)均值為153L。
消除 口服布格替尼180mg，每天1次，穩態時表觀口服清除率(CL/F)均值為12．7L?h－1，血漿消除半衰期(t1/2)均值為25h。
2.代謝
在體外，布格替尼主要被CYP2C8和CYP3A4酶代謝。健康受試者單次口服帶放射性標記的布格替尼180mg，兩種主要代謝途徑是N-去甲基化和與半胱氨酸共軛結合。未變化的原形藥及其主要代謝物AP26123是循環中主要的放射性組分，分別占92%和3．5%。穩態時，AP26123的AUC＜10%布格替尼的AUC，在體外，代謝物AP26123抑制ALK的活性約為布格替尼的33．3%。
3.排泄
健康受試者單次口服帶放射性標記的布格替尼180mg，糞回收65%劑量，尿液回收25%劑量。
4.特殊人群的藥動學
①肝損傷患者:肝消除是布格替尼排泄的主要途徑，肝損傷可能使血中布格替尼濃度增加。根據一項群體藥動學分析，49例輕度肝損傷受試者［總膽紅素(T-BiL)在正常上限(ULN)之內和天冬氨酸氨基轉移酶(AST)＞ULN或T-BiL＞1～1．5倍ULN及AST為任何值］，與377例肝功能正常受試者(T-BiL和AST均正常)比較，兩組的布格替尼接觸量相似;尚未對中度(T-BiL＞1．5～3．0倍ULN和AST為任何值)及嚴重(T-BiL＞3．0倍ULN和AST為任何值)肝受損損傷患者進行布格替尼的藥動學研究。
②腎損傷患者:根據一項群體藥動學分析，125例受試者有輕度腎損傷［肌酐清除率(CLcr)60～＜90mL?min－1］，34例受試者為中度腎損傷(CLcr30～＜60mL?min－1)與270例腎功能正常受試者(CLcr≥90mL?min－1)比較,各組對布格替尼的接觸量相似，提示輕度至中度腎損傷患者無需劑量調整。臨床試驗尚未包括嚴重腎損傷患者(CLcr＜30mL?min－1)。
【適應癥】[1]
布格替尼適用于 ALK 陽性轉移性 NSCLC 患者，這些患者經克唑替尼治療后不能耐受或疾病已進展。此適應證是根據腫瘤的緩解率和緩解的持續時間加速審批的，對適應證的后繼批準可能取決于進一步臨床試驗的確證和對臨床獲益的描述。
【劑量和服法】[1]
Alunbrig是薄膜包衣片，有2種規格，每片30和90mg。
推薦劑量與服法。服藥方法是否與食物同服均可，藥品應整片吞服，不可壓碎或咀嚼。若缺失一次劑量或服藥后發生嘔吐，當日不另服附加劑量，應按服藥時間表，服下一次劑量。正常劑量在前7d的誘導期，口服90mg，每天1次，若患者能耐受，劑量增加至180mg每天1次，直至疾病進展或不能耐受藥物的不良反應。
調整劑量。對不良反應的劑量調整，若正在服90mg，每天1次。第1次可減為60mg，每天1次，再發生不良反應，就永久終止服藥;若若正在服180mg，每天1次。第1次減量為120mg，每天1次，第2次減量為90mg，每天1次，第3次減量為60mg，每天1次。因不良反應減低劑量，隨后不能隨意增加劑量。如不能耐受60mg，每天1次的劑量應永久終止服藥。
【參考資料】
[1]陳本川.治療非小細胞肺癌新藥——布格替尼(brigatinib)[J].醫藥導報,2017,36(12):1448-1456.
[2]楊秀秀,程明科,季小惠,翟鑫,宮平.ALK抑制劑brigatinib的合成工藝改進[J].中國藥物化學雜志,2017,27(04):292-296.
[3]寧宇,宋宏銳.布吉他濱[J].中國藥物化學雜志,2018,28(01):80.