1-氟萘應用
背景及概述[1]
1-氟萘是一種含氟中間體,含氟中間體主要用于制藥行業的原料藥生產中。據統計,含氟中間體越來越多的應用到高療效低副作用的醫藥合成中,特別是在高端醫藥產品中含氟中間體所占比例越來越高。有機氟化合物具有較強的穩定性、生理活性、脂溶性和硫水性,可以調節電子、親脂性等參數,所以很多含氟藥物在性能上相對具有用量少、毒性低、藥效高、代謝能力強等特點,對藥物的藥效學和藥動學性質產生重大的影響。
制備
萘系含氟中間體1-氟萘的制備方法:
1)重氮化反應:在1000mL三口燒瓶中加入550g的鹽酸溶液(質量濃度為20%)、100g甲萘胺,攪拌升溫至75℃溶解,降溫至5℃以下,并于此溫度下慢慢加入50g亞硝酸鈉,加完后低溫攪拌0.2小時,得到重氮鹽溶液;
2)取代反應:向步驟1)所得的生成液中加入150g氟硼酸溶液(質量濃度為40%),攪拌0.25h,過濾,濾餅在溫度為65℃的條件下干燥0.2h烘干,得到干燥的甲萘胺重氮鹽氟硼酸復鹽;
3)熱風分解:將干燥后的重氮鹽氟硼酸復鹽緩慢加入有熱風(熱風溫度為85~90℃)通過的反應器中,干燥的粉末狀甲萘胺重氮鹽氟硼酸復鹽被熱風吹起分散并吸收熱量進行熱分解,得到含少量固體雜質的1-氟萘溶液;
4)純化處理:將步驟3)所得的1-氟萘溶液先采用純水對該溶液洗滌3~6次,再用純堿中和至pH為6.8~7.2,最后過濾分出油層,取濾液精餾處理,即得到69g萘系含氟中間體1-氟萘,含量為99.6%。
應用:抑郁癥是一種最普通的精神疾病,其中終身抑郁癥的發病率在6% -8%之間,美國就有1500萬成年人患有抑郁癥。隨著人口社會的逐步老齡化,抑郁癥在60歲以上人群中的發病率將高達20% -50%。據預測到2010年,這些國家的抑郁癥發病率會提高到8% -10%左右。根據世界衛生組織發表的《2002年世界衛生報告》,抑郁癥目前已成為世界第四大疾患,到2020年抑郁癥可能成為僅次于心臟病的第二大疾病。
1-氟萘是度洛西汀的關鍵中間體,度洛西汀是一種對5-羥色胺和去甲腎上腺素的再吸收有雙重抑制作用的抗抑郁藥,不僅可以治療抑郁癥,還可用于治療緊張性尿失禁和疼痛,此外也用于糖尿病的治療。度洛西汀化學穩定性好、安全有效、副作用少、對其它神經系統親和力低,在治療抑郁癥方面比目前其他西汀類藥物作用更好,代表了抑郁治療的一大進步。芳環上的氟化方法主要有一是直接用常用氟化試劑來進行氟化或在催化條件下氟化,二是利用一些特殊的氟化試劑來進行氟化,如專利CN14M195A、US4394527。這兩類反應條件苛刻、不易控制、成本高、安全性差,工業化生產很難實現。三是用氟取代其他鹵素來氟化,這類反應工業上有采用,但是其應用范圍是有限的,影響因素也特別多,很難控制, 成本也偏高。還有一種重氮化反應取代氨基的方法,如專利CN1887833。有關這方面的研究也很多,但也有其局限性,尤其在第3步重氮鹽裂解部分,與傳統方法一樣采用烘干后再進行裂解,該重氮鹽在50°C左右就開始裂解,因此采用傳統方法進行干燥是不可取的,易造成收率大幅度降低。
主要參考資料
[1] CN201811037805.8 萘系含氟中間體1-氟萘的合成方法