美洛昔康的合成方法比較多。以市售糖精鈉(無需純化和干燥)為起始原料,經與氯乙酸甲酯在DMF中縮合生成2,2在回流的甲醇鈉的甲醇溶液中瞬間擴環重排得3,再經N-甲基化,所得4與2-氨基-5-甲基噻唑反應,即得粗品1,再經過1,2-二氯乙烷重結晶可得含量≥99%的純品,總收率為48.6%。

3-氧代-1,2-苯并異噻唑-2-乙酸甲酯1,1-二氧化物(2)1000ml三頸瓶中加入DMF(410ml),于磁力攪拌下加入糖精鈉(241g,1.0mol,市售,含結晶水),基本溶解后,再加入氯乙酸甲酯(162.8g,1.5mol)。混合物逐漸加熱至回流(浴溫130～140°C),反應3h。冷卻至室溫,攪拌下將反應混合物加到冷水(820ml)中,立即析出白色固體。抽濾,水洗(100ml×3)。真空干燥(60°C)后得白色固體2。

4-羥基-2H-1,2-苯并噻嗪-3-羧酸甲酯1,1-二氧化物(3)250ml三頸瓶中加入無水甲醇(60ml),然后分批加入金屬鈉(6.5g,0.28mol),至鈉完全溶解(可稍加熱)后,電動攪拌,加熱至浴溫110～120°C。立即一次性快速加入粉狀2(18g,0.07mol),同時劇烈攪拌(注意防止沖出),瞬間反應得到橙黃漿狀物。撤去油浴,然后加入冰(72g)-濃鹽酸(28ml)混合液,攪拌,同時以冰水浴冷卻至10°C以下,析出白色固體,抽濾,水洗,真空干燥(60°C)得白色固體3。

4-羥基-2-甲基-2H-1,2-苯并噻嗪-3-羧酸甲酯1,1-二氧化物(4)250ml三頸瓶中加入乙醇(72ml),磁力攪拌,然后加入3(14.4g,56.47mmol),再加入氫氧化鈉(3.16g)的水(72ml)溶液。反應放熱,固體完全溶解后,降溫至20°C以下,然后滴加硫酸二甲酯(11.81g,93.74mmol)(保持內溫不超過25°C)。幾分鐘后析出大量固體,于約25°C反應15h。冷卻至10°C以下,抽濾,50%乙醇洗滌,得白色固體4。